Tutte le stagioni di Prison Break

L'episodio punta ad introdurre i protagonisti, Michael e Lincoln, e a dare primi accenni al piano di fuga di Michael che caratterizzerà la prima stagione della serie. Michael Scofield, un brillante ingegnere edile, è un uomo disperato in una situazione altrettanto disperata: suo fratello, Lincoln Burrows, è stato condannato a morte per l'omicidio del fratello della Vicepresidente degli Stati Uniti e, rinchiuso nel Fox River State Penitentiary, attende rassegnato il giorno dell'esecuzione. Nonostante le prove schiaccianti, Michael è fortemente convinto dell'innocenza di Lincoln. Non avendo altre possibilità ed avvicinandosi il giorno dell'esecuzione, inscena una rapina in una banca di Chicago col solo scopo di farsi incarcerare nella stessa prigione del fratello e farlo evadere. Michael ha infatti partecipato con la sua società, attraverso un sub-appalto, alla ristrutturazione dell'edificio avvenuta solo pochi anni prima e perciò possiede le mappe con la pianta della prigione. Il possesso delle mappe è però soltanto il primo tassello di un complesso puzzle per arrivare alla fuga dal carcere. Giunto al Fox River, Michael è costretto a confrontarsi non soltanto con gli altri detenuti, ma anche con le guardie capitanate da Brad Bellick. Per mettere in atto il suo piano dovrà stringere accordi con i suoi compagni di penitenziario, a cominciare dal mafioso John Abruzzi, capo delle P.I., le Prison Industries. Nel frattempo, all'esterno della prigione, viene ucciso il vescovo MacMorrow, da sempre fermo oppositore della pena capitale che si era interessato al caso Burrows (benché ciò non risulti direttamente dalla scena, l'omicida del vescovo è presumibilmente l'agente Paul Kellerman, che nel seguito del telefilm diventerà un vero e proprio personaggio-chiave). È a questo punto che l'ex fidanzata di Lincoln, l'avvocato Veronica Donovan, comincia a nutrire dei dubbi sulla colpevolezza dell'uomo e inizia ad indagare.

Per proseguire nel suo piano, Michael deve estrarre una vite da una certa panca nel cortile della prigione che però è di "proprietà" di T-Bag, condannato all'ergastolo per l'omicidio e lo stupro di sei ragazzi: l'uomo, a capo di pochi altri, intende attaccare il gruppo dei carcerati di colore e coinvolge nell'iniziativa Michael rubandogli la vite. Questo però provoca la reazione di C-Note, il detenuto che si era preoccupato di procurargli il Pugnac, un inibitore dell'insulina, utile a Michael per recarsi abitualmente nell'infermeria e portare così avanti il suo piano. Durante una rivolta però, May Tag, il compagno di cella di T-Bag, viene ucciso e il detenuto incolpa della sua morte Michael giurandogli vendetta. Le parole di Lincoln convincono Veronica ad andare avanti nelle sue indagini e a tentare di contattare un vecchio amico dell'uomo, morto appena una settimana dopo l'omicidio del fratello del Vicepresidente in circostanze assai sospette. Nel frattempo gli uomini dei Servizi Segreti discutono al telefono con una misteriosa donna. C-Note, convintosi della buona fede di Michael, gli consegna le pillole di Pugnac in tempo per fargli "superare" il test del glucosio. Uscito dall'infermeria, Michael viene però preso dagli scagnozzi di Abruzzi: su pressione di Falzone, l'ex-capo mafioso vuole farsi dire l'attuale residenza di Fibonacci, l'uomo che lo ha incastrato e che è attualmente inserito nel programma di protezione testimoni.

Michael viene curato dalla dottoressa Tancredi che nutre dei forti sospetti su come si sia realmente infortunato. Nonostante quel che è successo, Michael infatti non vuole denunciare Abruzzi per non mandare a monte il suo piano anche se ciò provoca l'ira del fratello. All'esterno, LJ, il figlio di Lincoln, arrestato per possesso di marijuana, viene inserito in un programma rieducativo e gli viene assegnato come tutor suo padre: finalmente i due riescono a riavvicinarsi. Nel frattempo per Michael è giunto il momento di testare la "fedeltà" di Sucre, il suo compagno di cella. Sucre alla fine non si rivela una spia ma, avendo perso le visite coniugali con Maricruz, si arrabbia molto e decide di allontanarsi da Michael e di cambiare cella in modo da trascorrere gli ultimi sedici mesi di condanna che gli restano senza problemi. Veronica viene contattata da Leticia, l'ex-ragazza di Crab Simmons, e, sebbene riluttante, accetta di testimoniare. Prima che possa concludere la sua dichiarazione la donna però viene rapita e uccisa dagli uomini dei Servizi Segreti. Sebastian, resosi conto che Veronica è molto più presa dal caso di Lincoln che dal loro imminente matrimonio, decide di annullare le nozze e di rompere il fidanzamento. Bellick trova un nuovo compagno di cella per Michael: si tratta di Haywire, uno psicopatico finito in carcere per aver assassinato entrambi i genitori.

Veronica si presenta a Lincoln e gli dice che d'ora in avanti sarà il suo avvocato; Lincoln la ringrazia e le dice di contattare un'organizzazione chiamata 'Progetto Giustizia'. Michael non riesce ad andare avanti nel suo piano a causa della presenza di Haywire che oltretutto pare molto interessato ai suoi tatuaggi e al loro possibile significato. Nel frattempo decide di proseguire il "lavoro" presso la stanza dell'infermeria. Il tentativo di Veronica di ottenere appoggio dagli avvocati del 'Progetto Giustizia' non va a buon fine ma poco dopo la donna viene contattata da Nick Savrinn che le offre la sua piena disponibilità. Michael, messo alla strette, riesce alla fine a liberarsi di Haywire mentre Sucre decide di tornare nella vecchia cella e di prendere parte all'evasione. La misteriosa donna bionda è però venuta a sapere del legame di parentela tra Lincoln e Michael e decide di far trasferire quest'ultimo in un altro carcere.

Gli agenti dei Servizi Segreti Paul Kellerman e Danny Hale si recano da Henry Pope, il direttore del Fox River, e gli ordinano di far trasferire Michael pena la rivelazione alla moglie di uno scottante segreto che lo riguarda. Michael allora, seguendo i suggerimenti di Westmoreland, presenta una mozione in modo da far ritardare il trasferimento di una trentina di giorni, il tempo necessario per evadere assieme al fratello. Veronica e Nick proseguono le indagini e riescono a scoprire delle interessanti informazioni circa il nastro che mostra Lincoln sparare a Steadman. I Servizi Segreti, venuti a conoscenza della mozione di Michael, si presentano a casa di Pope e lo minacciano ulteriormente: l'uomo cede e distrugge i documenti utili a procrastinare il trasferimento. Michael, intanto, è arrivato ad un nuovo passo del suo piano, 'English, Fitz o Percy': con l'aiuto di Sucre e Abruzzi, verifica la direzione più sicura al momento della fuga. Mentre Veronica comincia a nutrire dei dubbi su chi sia realmente Nick, Michael viene prelevato dalla sua cella per essere trasferito altrove. Il direttore osserva la scena dalla finestra del suo ufficio. Proprio nel momento in cui Michael sta per lasciare il Fox River, Pope ferma il trasferimento dicendo che il detenuto ha presentato una regolare mozione per un problema di salute (la sinusite) che trova giovamento in quella prigione e ordina alle guardie di riportarlo immediatamente in cella. I due agenti dei Servizi Segreti osservano la scena da lontano.

Michael dice a Sucre che è impossibile proseguire nel piano a causa della presenza costante delle guardie. Su suggerimento del compagno di cella, Michael provoca una rivolta dei detenuti privandoli dell'aria condizionata per far scattare così l'isolamento dell'intera ala. La rivolta però non riesce ad essere controllata dalle guardie e ciò mette in pericolo molte vite, tra cui quella della dottoressa Tancredi che viene assalita da un gruppo di detenuti ricoverati in infermeria. Nel frattempo, i Servizi Segreti, su ordine della misteriosa donna bionda, lavorano affinché Lincoln venga ucciso prima del giorno dell'esecuzione. Nick si presenta da Lincoln con una nuova traccia e Veronica è costretta a riporre di nuovo fiducia in lui. I due quindi si recano a Washington per sapere chi c'è dietro la telefonata che testimoniava la presenza di Lincoln nel parcheggio al momento della morte di Steadman. Michael, usando una copia dell'immagine del diavolo che ha tatuata su un braccio, inizia a rompere il muro che porta alle vecchie fogne; Sucre, sebbene timoroso, partecipa allo scavo. Durante la rivolta, T-Bag sequestra Bob, una nuova guardia, e durante la lotta con l'uomo scopre per caso il buco dietro il lavandino della cella numero 40. Prima che possa urlare a tutti la sua scoperta, interviene Abruzzi che lo zittisce; T-Bag però pretende di far parte dell'evasione pena la rivelazione di quel che ha visto. Michael scopre che Sara è in pericolo e, attraverso il tetto, entra nel condotto dell'aria per salvarla. Lincoln vuole accertarsi che Michael stia bene e segue un detenuto che gli offre un percorso alternativo.

Mentre prosegue la rivolta dei detenuti, Abruzzi e Sucre scavano assieme per rompere il muro che porta alle vecchie fogne. Michael intanto corre lungo i condotti dell'aria per arrivare dalla dottoressa Tancredi e salvarla. Il Governatore viene a sapere che la figlia è in pericolo e minaccia ritorsioni contro Pope. Bellick invece ne approfitta per mettere in cattiva luce il direttore e fare "bella figura". Turk cerca di uccidere Lincoln ma l'uomo riesce a difendersi e, involontariamente, schivando un colpo, ad ucciderlo non scoprendo così da chi era stato mandato. Intanto Veronica e Nick scoprono che la telefonata che ha incastrato Lincon è stata fatta da una cabina pubblica situata davanti l'ex-sede della Ecofield, la compagnia di Terrence Steadman. Immediatamente i due vengono minacciati di morte dai Servizi Segreti. Michael finalmente arriva da Sara e tenta di condurla in salvo: tra i due cresce la confidenza. Per giustificare la conoscenza di quei condotti, Michael spiega alla dottoressa che uno degli incarichi delle P.I. è stato quello di pulirli dalle muffe tossiche. Ormai vicini all'uscita, Sara si rende conto che la vita di Michael è in pericolo: il mirino laser del fucile di un cecchino delle forze speciali sta infatti puntando al suo petto. Con una mossa veloce Michael riesce però a portare Sara in salvo e ad evitare lui stesso di essere colpito. Tornato nella propria cella, ordina di non uccidere Bob, ma poco dopo T-Bag decide di fare a modo suo. Finalmente Lincoln trova il fratello sano e salvo e i due si abbracciano. La dottoressa chiede ad un impiegato del carcere circa gli incarichi delle P.I. e le viene assicurato che ai detenuti non è mai stata permessa la pulizia di quei condotti.

Ormai sono circa tre settimane che Michael è rinchiuso nel Fox River e mancano appena 17 giorni alla data dell'esecuzione di Lincoln. Per proseguire nell'attuazione del suo piano deve raggiungere un edificio usato come deposito, o almeno è quel che credeva in quanto il magazzino è stato trasformato in un ufficio utilizzato dalle guardie carcerarie. Il direttore Pope intanto ordina a Bellick di fare il necessario affinché venga smascherato il detenuto che durante la rivolta ha ucciso Bob; Bellick, saputo che Westmoreland ha probabilmente assistito alla morte del collega, gli chiede il nome pena la fine della loro amicizia. Veronica, ancora scossa per le minacce subite, rientra a casa assieme a Nick: un suo vicino di casa li accompagna portando loro dentro degli scatoloni con gli incartamenti di altri processi ma, appena aperta la porta, i tre vengono investiti da una potente esplosione. Sucre suggerisce a Michael che un modo per entrare nella stanza occupata dalle guardie è quello di appiccare un incendio in modo che i lavori di ristrutturazione vengano poi affidati agli uomini delle P.I. L'unica persona che potrebbe aiutarli è un detenuto che ha l'accesso per quell'ufficio, ossia Charles Westmoreland che però, nonostante l'appello di Michael, si rifiuta di fare qualsiasi azione contro la legge. Lincoln riceve una visita da una giornalista che pensa possa aiutarlo: in realtà la donna minaccia la vita di LJ. Poco dopo infatti i Servizi Segreti si recano a casa del ragazzo e uccidono Lisa e il marito: LJ riesce a fuggire, dopo essere riuscito a fotografare un assalitore, ma Kellerman e Hale lasciano le sue impronte sulle armi in modo che venga incriminato per il duplice omicidio. Veronica e Nick intanto sono riusciti a sopravvivere all'esplosione e Nick convince Veronica a stare nascosti per un po'. Al Fox River, Marilyn, l'adorata gatta di Westmoreland, viene trovata senza vita, uccisa da Bellick; l'uomo allora per "vendicare" la sua morte, decide di provocare l'incendio nella stanza delle guardie, facendo ricadere la colpa su una disattenzione di Bellick stesso.. I ragazzi delle P.I. hanno finalmente via libera per iniziare a scavare un buco e arrivare così alle fogne. Scopriamo infine l'identità della misteriosa donna bionda: si tratta di Caroline Reynolds, la Vice Presidente degli Stati Uniti, sorella del defunto Terrence Steadman.

Seth, il compagno di cella di T-Bag, chiede aiuto a Michael ma questi, temendo che ciò possa impedire la riuscita del suo piano, non ascolta le preghiere del ragazzo; poco dopo, Seth si suicida. Intanto arrivano al Fox River dei nuovi detenuti e T-Bag rivolge le sue attenzioni su un giovane da lui soprannominato 'Tweener'. Nick e Veronica incontrano la vedova Steadman che rivela loro delle interessanti informazioni. Abruzzi teme di perdere l'autorità all'interno del penitenziario: Philly Falzone infatti lo ha abbandonato per non essere riuscito a farsi dare la residenza di Fibonacci, l'uomo che testimoniando il mese successivo, lo condurrà al carcere. Continua la fuga di LJ, accusato dell'assassinio della madre e del compagno di lei: i Servizi Segreti tentano di raggiungerlo ma il ragazzo, grazie ad una telefonata di Lincoln dal carcere, riesce a mettersi in contatto con Veronica e Nick, grazie ai quali si libera degli inseguitori. Mentre proseguono i lavori all'interno della stanza delle guardie, Michael decide di affrontare T-Bag e metterlo alle strette, salvando così il nuovo arrivato. La dottoressa Tancredi intanto indaga sulla situazione clinica di Michael e fa visita all'ex psicologo del ragazzo scoprendo così qualcosa in più sulla sua personalità. Abruzzi perde il comando delle P.I. a favore di Fiorello.

Abruzzi suggerisce a Michael che il solo modo per riavere il comando delle P.I. è quello di consegnare Fibonacci a Falzone: Michael è combattuto perché per poter salvare la vita a suo fratello sarà probabilmente costretto a sacrificare quella di un altro uomo innocente quale Fibonacci. La Vicepresidente affianca a Kellerman e Hale un nuovo agente speciale di nome Quinn con l'incarico di "supervisionare" le questioni in sospeso legate al caso Burrows, salvo poi prenderne il controllo totale. L'uomo sembra molto determinato nel rintracciare Veronica, Nick e LJ e per farlo decide di andare a trovare l'ex-fidanzato della ragazza, Sebastian. Veronica e Nick intanto fanno una nuova scoperta in relazione alla società di Steadman: i soldi svaniti della società sono serviti a finanziare la campagna elettorale della Reynolds. Prima di incontrare Falzone, Michael chiama il numero che ha tatuato sul braccio mettendosi in contatto con una donna misteriosa a cui comunica di sistemare la 'questione Fibonacci'. L'incontro con Falzone si rivela apparentemente una sconfitta per Michael: non solo il mafioso gli nega i 200.000 dollari richiesti, ma ricattandolo con una foto di Veronica mostrata da Abruzzi, si fa dire l'esatta ubicazione di Fibonacci. Durante la notte Falzone e i suoi soci si recano all'indirizzo indicatogli da Michael ma il tutto si rivela un'imboscata: il boss viene arrestato per traffico d'armi e per aver violato la libertà condizionata. Allo stesso tempo, Abruzzi è riuscito a riprendere il comando delle P.I. perché il pagamento a Bellick è stato saldato in precedenza dallo stesso Falzone. Per Lincoln è giunto il momento di decidere cosa farsi preparare come ultimo pasto e, ricordando le colazioni col piccolo LJ, alla fine sceglie i pancakes ai mirtilli. Kellerman comunica alla Reynolds le sue perplessità sull'aver affidato il lavoro ad una impresa esterna pericolosa. Michael riesce a sorprendere Sara attraverso un gesto molto delicato. Quinn, dopo aver ucciso Sebastian, si finge l'ex fidanzato durante una chat con Veronica e, tracciando il suo pc, riesce a scoprire dove si trova la ragazza, raggiungendola in breve tempo. Intanto C-Note scopre il piano di fuga di Michael e così quest'ultimo è costretto a farlo entrare nella squadra.

Il rapporto tra Michael e Sara diviene sempre più intenso sino a quando la dottoressa scopre l'identità della persona che ha fatto visita a Michael: Nika, la moglie. L'arrivo della donna se da una parte provoca la gelosia della dottoressa e la sua successiva ostilità, dall'altra sviluppa nel capitano Bellick il desiderio di indagare perché convinto di avere già visto quella ragazza altrove. Quinn raggiunge Nick, Veronica e L.J. e, dopo aver sparato al primo, cerca di sapere dagli altri cosa hanno scoperto sul caso Steadman. Bellick riesce a ricordare di aver visto Nika in un night-club nelle vesti di una spogliarellista: una volta avvicinata, la ricatta riguardo al suo permesso di soggiorno (Nika è ceca) e si fa dire il motivo di quello strano matrimonio con Michael e la visita al penitenziario. Tuttavia, la carta di credito che Nika ha consegnato a Michael è un badge utile per entrare nella stanza dove sono custoditi gli oggetti personali dei detenuti. Nella busta degli oggetti di Michael, manca però un orologio d'oro necessario per lo sviluppo del piano perché rubato nel frattempo da una delle guardie. Dietro la promessa di un possibile impiego alle P.I., Michael chiede a Tweener di aiutarlo. Riavuto l'orologio, può quindi calcolare l'intervallo dei giri di ispezione delle sentinelle attorno l'edificio del carcere: 18 minuti, il tempo cioè che avranno a disposizione per rimuovere l'inferriata della stanza dell'infermeria, passare sul cavo e andare al di là del muro perimetrale. Nel frattempo Charles Westmoreland viene a sapere che la figlia è fin di vita ma, nonostante ciò, non gli sarà accordato il permesso di andarla a trovare; stando così le cose, Charles chiede a Michael di prendere parte all'evasione dimostrando di essere effettivamente il leggendario D.B. Cooper. A New Glarus, Veronica riesce a colpire Quinn e, con l'aiuto di L.J., si sbarazza dell'uomo; i due portano immediatamente Nick al più vicino ospedale. Mentre Kellerman e Hale si vendicano su Quinn imprigionandolo in un pozzo e quindi lasciandolo morire, Michael, facendo i conti sul tempo impiegato per l'evasione, nota che non riusciranno a farcela tutti e 7 perciò uno deve rinunciare.

Michael riferisce a Lincoln le sue perplessità riguardante la dimensione del gruppo, venendo però ascoltati da C-Note che li obbliga a discuterne anche con gli altri partecipanti al piano; Il gruppo si trova perfettamente d'accordo su chi non dovrà prender parte all'evasione ma T-Bag, astutamente, si assicura una "polizza" all'esterno della prigione. Michael nel frattempo continua nel suo piano all'interno delle gallerie del penitenziario. Nick viene portato all'ospedale e sottoposto ad un'operazione. L.J., letta sul giornale la notizia dei funerali della madre, si reca a darle un ultimo straziante saluto mentre l'agente Hale lo osserva da lontano. Maricruz confessa a Sucre di essere incinta ma di non sapere cosa fare e se accettare o meno la proposta di matrimonio di Hector. Bellick corrompe Tweener affincè gli comunichi i movimenti ed i discorsi di Michael. Sucre inizia a dubitare della sua utilità nel piano e della possibilità di essere scaricato da Michael. La spedizione non violenta ordinata da Abruzzi contro il parente di T-Bag si risolve nel sangue e l'uomo, una volta saputo che è rimasto ucciso anche un bambino, si ritrova a riflettere sul suo passato e sembra trovare in Dio un conforto ai suoi tormenti. Veronica riceve una telefonata anonima da Hale, pentito per ciò che sta facendo loro e desideroso di cambiare vita, che promette di darle informazioni utili alla scarcerazione di Lincoln e su tutto ciò che sta dietro al caso Steadman. Abruzzi, intenzionato ad eliminare T-Bag per risolvere il problema del sovrannumero del gruppo durante la fuga, decide di risparmiare l'uomo con la promessa che si sarebbe ritirato spontaneamente dalla fuga, ma quest'ultimo taglia la gola dell'ex-capo mafioso con una lametta. Infine, per evitare che venga scoperta l'assenza di Michael dal gruppo, Lincoln è costretto a rivoltarsi contro una guardia finendo così in isolamento.

John Abruzzi viene portato fuori dalla prigione dopo essere stato ferito alla gola da T-Bag. Con Lincoln in isolamento, gli altri cinque componenti del piano di fuga discutono sul da farsi. Michael vuole posporre l'evasione fino a quando non troverà il modo di far uscire suo fratello dall'isolamento, prima della sua esecuzione, fissata tra 32 ore. Ma gli altri quattro vogliono andare avanti con il piano ed evadere il più presto possibile. In qualche modo, quindi, Lincoln deve essere fuori dalla cella di isolamento quella notte stessa. Dopo avere pregato con il parroco della prigione nella sua cella, Michael gli consegna una corona con un crocifisso e gli chiede di darla a Lincoln. Questi si accorge che il crocifisso è stato manomesso e scopre dietro la croce una piccola pillola nera e un bigliettino che dice «Mangia alle 8:10». Lincoln ingoia la pillola all'ora stabilita, cioè 50 minuti prima della fuga, e improvvisamente viene colto da forti dolori addominali. Le guardie, quindi, sono costrette a portarlo in infermeria, dove la Dott.ssa Tancredi lo visita e lo informa che è stato vittima di un avvelenamento da cibo. Intanto, i cinque detenuti fanno in modo di restare nella stanza delle guardie oltre il solito orario. Per farlo, Michael rompe un tubo dell'acqua e fa credere a Bellick che se la stanza non verrà asciugata il più presto possibile l'umidità potrebbe rovinare il lavoro fatto fino ad allora. Nel Frattempo Veronica, dopo essere comparsa in televisione scatenando la rabbia della vicepresidente Reynolds, si presenta all'incontro con il suo informatore, ma mentre sta ricevendo una lettera con un riassunto di tutta la vicenda da Hale, i due vengono raggiunti da Kellerman che scopre il tradimento del compagno e lo uccide; Veronica era riuscita a nascondersi subito dopo aver appreso che Streadman non è stato assassinato da Lincoln, ma che era invece ancora vivo. All'ora stabilita, i cinque si calano nel buco del pavimento e percorrono le tubazioni sotterranee arrivando nel magazzino proprio sotto l'infermeria; Qui Michael scopre però che il tubo che lui aveva corroso grazie all'acido fosforico versato nelle tubature, è stato sostituito con un altro molto più spesso e resistente. I cinque, anche con l'aiuto di Lincoln dall'infermeria, cercano in tutti modi di manomettere il tubo, inutilmente. Michael cade per la prima volta nella disperazione, rivelando al resto del gruppo l'ormai impossibilità di completare il piano di evasione; T-Bag, non contento degli ultimi sviluppi minaccia i compagni con un coltello.

Michael e gli altri si rendono conto che il loro piano è fallito e riescono a tornare indietro pochi istanti prima che una guardia li scopra. Intanto, il capitano Bellick decide di controllare la situazione nella stanza delle guardie. In quel preciso momento, Westmoreland non è ancora riuscito a risalire in superficie. Bellick entra nella stanza e dà ordine ad un'altra guardia di riportare i quattro detenuti in cella. Solo in quel momento si rende conto che nella stanza manca uno di loro. Quando rientra, però, Westmoreland è insieme agli altri. Una volta rientrati, sia Westmoreland sia Sucre confortano Michael dicendogli che non lo ritengono responsabile per il fallimento della fuga e che sicuramente Lincoln sa che ha fatto di tutto per aiutarlo. Westmoreland, inoltre, si dice dispiaciuto che Lincoln finisca sulla sedia elettrica, augurando a Michael che il tutto finisca in fretta perché dieci anni prima un uomo ha dovuto rimandare la sua esecuzione di qualche settimana a causa di problemi tecnici con la sedia elettrica;.Questa notizia riaccende la speranza di Michael che raccoglie un topo e lo mette nella cabina elettrica così che l'animale mangi i cavi posticipando l'esecuzione. Su insistenza di Bellick, dopo aver ricevuto la soffiata da Tweener, la sedia elettrica viene testata nuovamente, scoprendo così il malfunzionamento e la successiva riparazione. Fuori dal carcere, Veronica e Nick provano a chiedere altro tempo al giudice ma, non riuscendo a fornire prove e/o testimonianze concrete, vedono fallire il loro tentativo. Michael chiede quindi aiuto a Sara, sperando in un suo convincimento del padre quale governatore; Anche questo tentativo fallisce in quanto l'uomo viene corrotto dalla vicepresidente Reynolds. Lincoln riesce a parlare con LJ, via telefono in quanto il ragazzo è ancora ricercato, venendo poi condotto alla sedia elettrica.

L'esecuzione di Lincoln viene sospesa alcuni istanti prima dell'ora stabilita: dopo aver ricevuto da un uomo misterioso un documento che suggerisce che l'uomo tumulato come Terrence Steadman non è lui, il giudice Kessler ha deciso infatti di far rimandare la condanna di due settimane in attesa che vengano rieseguiti gli esami autoptici sulla salma. Intanto Lincoln è convinto di aver riconosciuto tra le persone presenti alla sua esecuzione il padre e un ricordo della sua infanzia non fa che avvalorare la sua ipotesi. Michael è deciso a trovare un nuovo modo per portare il fratello fuori dal Fox River attraverso l'edificio riservato ai malati di mente. Durante il ritorno alla cella, per non farsi scoprire da una guardia, si ustiona però gravemente ad una spalla: le planimetrie di quella parte della prigione sono perse.

Una serie di flashback ci riporta indietro di tre anni, rivelando le origini del piano di Michael ed i motivi per cui vengono incarcerati i detenuti che faranno parte al suo piano di evasione. Si scopre che i rapporti tra Michael e Lincoln non sono più rosei dopo la scomparsa della madre. Per ripagare un debito di 90.000 dollari Lincoln è costretto a uccidere Terence Stedman; Dubbioso ed in cerca di aiuto, l'uomo chiama il fratello che ignora la chiamata, essendo inoltre in presenza di Veronica con la quale è vicino ad andare a letto, salvo poi sentirsi in colpa e rinunciarvi. Lincoln entra quindi nel garage per uccidere Stedman, accorgendosi però che l'uomo era già stato assassinato e scappando via, il tutto ripreso dai Servizi Segreti con in testa Kellerman e Hale. Fernando Sucre, fuori da un locale assieme ad Hector ed al cugino, fa la conoscenza di Maricruz; L'uomo tenterà una rapina a mano armata per comprare un anello alla fidanzata ma verrà arrestato a causa di una telefonata anonima di Hector, geloso di Sucre. Sara Tancredi era dipendente da morfina e deciderà di cambiare vita dopo non essere riuscita ad aiutare un ragazzino investito da un'auto; Si iscriverà ad un gruppo di sostegno dove farà la conoscenza di Bellick. Nel frattempo Lincoln viene giudicato colpevole mentre vengono alla luce i retroscena sulle false prove create da Kellerman. Michael, dopo aver scoperto che il debito di Lincoln è servito a finanziare i suoi studi e la sua vita, decide di indagare sull'accusa del fratello e, quando scopre che Lincoln verrà rinchiuso nel carcere di Fox River, ruba i progetti della prigione, appaltati alla società in cui lavora, ed inizia a studiare un piano. C-Note viene congedato con disonore dall'esercito in quanto intendeva denunciare le torture subite dai prigionieri iracheni. Non riuscendo a trovare un lavoro normale viene arrestato mentre guidava un camion contenente merce illegale. T-Bag conosce Susan e se ne innamora; La donna lo denuncerà alla polizia dopo aver visto una sua foto in televisione tra le persone più ricercate d'America. T-Bag, dopo aver confessato a Susan di essere cambiato grazie alla sua conoscenza, giura vendetta alla donna, andatolo a trovare in carcere. La signora Reynolds si accorda con Kellerman sul piano da attuare ed acquista una enorme proprietà in cui si rifugia con il fratello Terence, ancora vivo. Il piano di Michael procede molto rapidamente ma il ragazzo ha difficoltà a memorizzare gli infiniti passaggi sotterranei della prigione; L'inaspettato corpo tatuato di una donna che gli consegna la cena rivela a Michael l'idea di racchiudere tutte le informazioni necessarie in un enorme tatuaggio. Infine Michael, davanti allo specchio, si sistema la cravatta prima di recarsi in banca per mettere in scena la rapina per farsi incarcerare nel penitenziario di Fox River.

Sara rivela a Pope che nella bruciatura di Michael c'era un pezzetto di stoffa proveniente da una divisa delle guardie. Bellick decide di far realizzare il pavimento della stanza delle guardie da una ditta esterna; Il gruppo ha così poche ore per chiudere il passaggio appena realizzato venendo però bloccato da un'altra guardia che li sposta in un'altra ala della prigione. Pope chiede a Michael il nome della guardia coinvolta con le sue ferite ma non ricevendo da lui alcuna risposta lo manda nella cella di isolamento. A Sucre, l'unico con un passaggio secondario nella cella, spetta il compito di ricoprire il buco all'interno della sala delle guardie prima dell'arrivo dei tappezzieri. Veronica, Nick e LJ vanno a recuperare il cellulare dal cadavere di Quinn al pozzo ma il ragazzo scopre che l'uomo, prima di morire, aveva inciso sulla pietra il vero nome dell'agente dei Servizi Segreti Paul Kellerman: Owen Kravecki; Trovato il suo indirizzo, si reca, all'insaputa di Veronica e Nick, presso la sua abitazione con l'intenzione di vendicarsi venendo però arrestato dalla polizia dopo uno scambio di battute con Kellerman. Michael sembra non reggere all'isolamento e comincia a mostrare segni di instabilità mentale dopo non essere riuscito a ricordare le posizioni delle gallerie sotterranee necessarie per la fuga. Sucre sgattaiola di notte attraverso il passaggio della sua cella e riesce a chiudere il buco e rasare il nuovo pavimento ma viene intercettato dalle guardie mentre cerca di rientrare in cella; Con la scusa di aspettare dall'esterno delle mutandine della compagna, che in realtà erano delle mutandine recuperate da T-Bag da un altro carcerato, Sucre riesce semplicemente a ricevere un isolamento. Tweener comunica a Bellick che il gruppo di Scofield stava tramando qualcosa riguardante il pavimento della stanza delle guardie; Dopo un sopralluogo infruttuoso, Bellick rompe il suo legame con il giovane ragazzo abbandonandolo ai membri anziani del carcere. Dopo essersi auto procurato danni fisici, Michael viene mandato al reparto psichiatrico dove reincontra Haywire a cui rivela che il suo tatuaggio era realmente un percorso come l'uomo pensava. L'idea di Michael è farsi ridisegnare la porzione di tatuaggio persa, ma Haywire non ricorda nemmeno chi sia Michael.

La cella di Michael e Sucre rischia di essere assegnata a qualcun altro: la guardia Geary ha già imbastito un'asta tra i detenuti per guadagnare dei soldi. Per evitare che questo accada, C-Note, con la complicità di T-Bag, partecipa a una partita a poker in modo da guadagnare la somma necessaria. T-Bag scopre inoltre che Westmoreland è il famigerato D.B. Cooper. Geary, dopo aver ricevuto non solo i soldi ma anche un orologio da tasca d'oro appartenente a Westmoreland, dichiara l'asta già chiusa. I ragazzi allora decidono di vendicarsi e, con l'aiuto di Manche, riescono a far ricadere sulla guardia l'accusa di aver assalito Michael e avergli provocato la bruciatura, comportandone il licenziamento. Kellerman, dopo essere stato riconosciuto da LJ, viene scaricato dai servizi segreti che non lo ritengono ormai più utile al progetto; L'uomo rimane comunque fedele alla vicepresidente Reynolds con la quale continua a collaborare. Michael intanto è riuscito a guadagnare la fiducia di Haywire e a farsi disegnare le mappe: l'uomo però pretende di partecipare all'evasione; Inoltre, dimostrando di non avere più problemi mentali, viene riportato nella sua cella. Nick viene avvicinato da un uomo che gli riferisce di tenere sotto controllo Veronica in ogni momento. Lincoln ottiene il permesso di far visita a suo figlio LJ, ormai rinchiuso in carcere, ma mentre viene trasportato, un camion a tutta velocità si schianta contro il veicolo che porta Lincoln.

Lincoln riesce a sopravvivere all'incidente ma sopraggiunge immediatamente Kellerman che tenta di soffocarlo. All'improvviso compare però un uomo misterioso che attacca l'agente dei Servizi Segreti e porta Lincoln con sé. Al Fox River ritorna a sorpresa John Abruzzi, ripresosi dopo la grave ferita procuratagli da T-Bag e diventato profondamente religioso. Michael nel frattempo deve procurarsi necessariamente la chiave dell'infermeria ma non vuole tradire la fiducia della dottoressa Tancredi. L'uomo misterioso che ha portato al sicuro Lincoln non è altro che il padre; L'uomo racconta a quest'ultimo l'esistenza di un'azienda denominata "La Compagnia", la quale decide qualsiasi cosa riguardi la nazione e di cui anche lui faceva parte, e rivela a Lincoln che il caso Steadman è stato montato soltanto per farlo uscire allo scoperto. Tweener è costretto a subire le violenze di Avocado e, disperato, si rivolge a Michael perché lo aiuti. Nika riesce a rubare la chiave dell'infermeria ma Sarah intuisce il piano di Michael e fa cambiare la serratura della porta proprio sotto gli occhi di quest'ultimo. Kellerman riesce a localizzare Lincoln, il quale per non farsi uccidere si consegna alle guardie della prigione capitanate da Bellick, lasciando scappare il padre. Nick si scopre essere un agente di Abruzzi. Tweener, dopo aver ferito Avocado ai genitali, riceve il supporto di Michael; Tuttavia il ragazzo riferisce il tutto a Bellick in cambio di protezione da Avocado. Veronica e Nick scoprono che qualcuno di importante risiede nella abitazione al lago a Blackfoot acquistata dalla Reynolds e si preparano per raggiungerla. Bellick si reca nella stanza delle guardie e scopre il passaggio segreto sotto il pavimento.

Bellick viene colpito da Westmoreland, legato e nascosto nel buco. L'uomo, rimasto ferito nella colluttazione, avverte Michael che bisogna immediatamente evadere. Michael è costretto a coinvolgere Sara nella fuga, raccontandole tutto e chiedendole di lasciare semplicemente la porta dell'infermeria aperta; La donna, inizialmente turbata, scopre che il padre è legato alla vicepresidente Reynolds e che la stessa gli ha assicurato la sua attuale carica nel caso venga eletta presidente alle prossime elezioni facendola riflettere sul da farsi. Abruzzi ordina a Nick di portare Veronica, quale ostaggio, alla pista di atterraggio da cui si concluderà la fuga. Il gruppo scopre di avere Tweener come nuovo membro ma non tutti ne sono contenti. Intanto, nel carcere si diffonde la notizia che Bellick è irrintracciabile. Nick minaccia Veronica con una pistola, nell'incredulità della donna. Gli evasori si preparano per la fuga ma Michael viene richiamato in ufficio da Pope in quanto il Taj Mahal sta crollando; Il ragazzo aveva previsto tutto, in quanto aveva rimosso un pilastro dalla struttura, e, dopo aver confessato dispiaciutamente al direttore le sue intenzioni di evadere, lo minaccia con un coltello di far liberare Lincoln.

Per Michael, Lincoln, Sucre, C-Note, Abruzzi, T-Bag, Westmoreland, Tweener e Manche è finalmente arrivato il momento di fuggire da Fox River. Michael lega Pope e gli fa dare l'ordine di trasferire Lincoln nell'infermeria e di interrompere le ricerche di Bellick. La Vicepresidente Reynolds vede perdere la propria autorità nella "Compagnia", la quale preferisce inoltre eliminare la donna. Il gruppo percorre il percorso realizzato con tanta fatica, riuscendo anche a bloccare Bellick proprio nel momento in cui, liberatosi, stava per chiedere aiuto. Sara decide di aiutare Michael lasciando aperta la porta dell'infermeria ed è proprio qui che gli evasori vengono raggiunti da Haywire che si unisce a loro nella fuga, minacciandoli di chiamare le guardie. Nick rivela a Veronica di comportarsi in quel modo solo per salvare il padre, ma all'ultimo momento decide di lasciar andare la donna a Blackfoot, nel Montana, per trovare finalmente la verità sul caso Steadman; Di ritorno nella sua abitazione per scappare, l'uomo ed il padre vengono però eliminati dal sicario di Abruzzi. La segretaria di Pope si accorge della sua prolungata assenza e chiede aiuto alle guardie, rinvenendo il direttore nell'armadio; Viene immediatamente dato l'allarme proprio nel momento in cui Michael raggiunge il muro esterno. Gli unici a non riuscire a scappare sono Westmoreland, la cui ferita si è aggravata pericolosamente impedendogli di muoversi, e Manche, che per colpa del suo peso fa sganciare il cavo dell'elettricità utilizzato per la fuga venendo immobilizzato dagli agenti del carcere.

Mentre le guardie fermano Manche, gli altri otto dopo aver scavalcato il muro di cinta si nascondono nei pressi del Fox River in attesa di muoversi. Westmoreland invece non ce l'ha fatta ed è deceduto nell'infermeria della prigione prima di poter ricevere qualsiasi aiuto. Con una scusa, gli evasi si liberano di Haywire e salgono su un furgone lasciato da un uomo di Abruzzi per raggiungere il piccolo aeroporto. La fuga non si rivela però affatto facile: i fuggiaschi sono infatti circondati dalle guardie in tutte le direzioni e ben presto sono costretti a lasciare il furgone. T-Bag, per evitare di venire ucciso da Abruzzi, si ammanetta a Michael, rallentando però la corsa del gruppo; Abruzzi decide di utilizzare il metodo più veloce risolvere la situazione, amputandogli la mano sinistra. Al Fox River, intanto, si comincia a indagare sulla fuga e Pope capisce che Sarah li ha aiutati lasciando la porta dell'infermeria aperta. Una pattuglia si reca nell'appartamento della dottoressa ma la trova in overdose di morfina ed alcool, apparentemente morta. Delle figure oscurate discutono su come eliminare una importante persona politica facendolo sembrare una morte naturale; Inizialmente la predestinata sembrerebbe la vicepresidente Reynolds ma in realtà è il presidente in persona a morire di "cause naturali" lasciando così lo scettro proprio alla Reynolds. Michael comunica a Tweener, come già fatto in precedenza, di dover abbandonare il gruppo, a causa della sua rivelazione a Bellick della fuga, ed il ragazzo riesce a nascondersi dentro un camionetta per il trasporto cavalli, riuscendo ad attraversare il posto di blocco della polizia. Haywire scappa con una bicicletta rubata in un garage ad una bambina e con un caschetto rosso sulla testa mentre T-Bag, recuperata la sua mano amputata, scappa nei boschi molto affaticato e perdendo tanto sangue. Veronica giunge a Blackfoot e si presenta di fronte a Terrence Steadman; I due sembrano conoscersi. A causa di una soffiata, la polizia si reca nell'aeroporto e l'aereo di Abruzzi decolla poco prima l'arrivo dei ragazzi che cercano, inutilmente, in ogni modo di farsi notare gettandosi in mezzo alla pista. Ormai a Michael, Lincoln, Sucre, Abruzzi e C-Note non rimane che continuare a correre.

Sono passate otto ore dalla fuga e Michael, Lincoln, Sucre, C-Note e Abruzzi tentano di sfuggire alle guardie che li inseguono. Al Fox River intanto, giunge il brillante agente dell'FBI Alexander Mahone che poco dopo tiene una conferenza stampa rassicurando gli americani che i fuggitivi sono i massimi ricercati nel Paese e che saranno catturati nel più breve tempo possibile. Le condizioni di Sarah appaiono critiche in seguito all'overdose; tuttavia, la mattina seguente si risveglia dal coma e viene a sapere che è coinvolta nelle indagini sull'evasione. Veronica si confronta con Terrence Steadman e lo convince che la cosa migliore sia quella di uscire allo scoperto chiamando la polizia. T-Bag, messa la mano tagliata in un frigo da viaggio, si reca presso un medico veterinario della zona con l'intenzione di farsela riattaccare. Anche fuori dal carcere, Michael riesce a prendersi gioco delle guardie: l'unico che però sembra tenergli testa e capire le sue mosse è l'agente dell'FBI che esaminando le foto dei suoi tatuaggi a poco a poco cerca di ricomporre il suo piano all'interno e, soprattutto, fuori il Fox River, il piano cioè che ha costruito per andare a Panama. Lincoln telefona a Veronica: in quel momento bussa alla porta della casa-bunker di Steadman un gruppo di uomini vestiti di nero che anziché aiutare la ragazza la uccidono immediatamente e si sbarazzano subito dopo del suo corpo.

Michael, Lincoln, Sucre, Abruzzi e C-Note si dividono, ognuno con i loro progetti personali e modi per raggiungere lo Utah, dove Westmoreland ha nascosto il denaro. I due fratelli, saputo che LJ sta per essere trasferito in un carcere in Arizona, decidono di recuperarlo una volta arrivato in tribunale. T-Bag riesce miracolosamente a farsi riattaccare la mano da un medico veterinario al quale si è rivolto che ringrazia uccidendolo e rubandogli l'auto con il quale si dirige verso il tesoro di Westmoreland. Tweener risponde all'annuncio di una ragazza di nome Debra Jean che è diretta verso lo Utah e vorrebbe dividere le spese del viaggio. Il Direttore Pope e Bellick vengono interrogati da una commissione circa gli evasi e viene chiamato a testimoniare Geary, l'ex-guardia carceraria cacciata da Pope, che afferma come Bellick si facesse pagare da Abruzzi per poter dirigere il P.I.; Pope, inizialmente sospeso, decide di licenziarsi dopo aver appreso che Bellick è stato rimosso dal suo incarico al Fox River. Mentre il direttore, ripensando alla fiducia riposta in Michael, si scaglia contro il Taj-Mahal, Bellick medita il suicidio, rinunciadovi dopo aver appreso la notizia che è stata messa una taglia di 100 000 dollari sulla testa di ciascun evaso e di 300 000 su quella di Lincoln. Michael e Lincoln riescono ad avvicinare LJ, ma la presenza di Mahone, il quale aveva nuovamente intuito il brillante piano di Michael, manda a monte la fuga del giovane, obbligando i due fratelli ad una rapida fuga in cui Lincoln viene colpito ad una gamba da un proiettile.

Michael chiede aiuto a Nika per fermare l'emorragia di Lincoln. Subito dopo cerca di recuperare l'automobile lasciata davanti al negozio di ferramenta che però è stata portata in un deposito perché priva del ticket relativo alla sosta. Bellick incontra casualmente Geary in un minimarket e i due dopo essersi azzuffati decidono di mettersi in società per catturare i fuggitivi. Prima di andare a caccia, Bellick fa però visita a Manche e riesce a farsi dire dall'uomo dove sono diretti gli evasi. Michael nel frattempo raggiunge il deposito e sta per riprendersi l'automobile quando arriva una telefonata di Mahone: un uomo, infatti, ha rubato la borsa che era al suo interno e il contenuto di questa (compresi i passaporti) viene consegnato all'FBI. Mahone chiede al ragazzo del deposito di temporeggiare ma Michael intuisce tutto e fugge prontamente per andare a prendere Lincoln, ormai ristabilitosi. Sucre viene a sapere da un suo amico che Maricruz si sposerà due giorni dopo con Hector a Las Vegas e, dopo aver rubato un'automobile ed essere scappato da un agente della polizia che lo aveva identificato, prende in prestito la moto dell'amico con l'intenzione di fermare il matrimonio. C-Note si mette in contatto con la figlia e la moglie; quest'ultima tradisce però la sua fiducia raccontando ai federali ciò che sa. Sara, appena dimessa, viene arrestata e alla stazione di polizia le fa visita il padre che le consiglia caldamente di dichiararsi non colpevole e dimostra ancora una volta alla figlia quanto tenga più alla sua carriera che alla ragazza; L'uomo sta infatti per essere eletto vicepresidente. Il giorno stesso Sara riprende a frequentare le riunioni per tossicodipendenti e qui viene tenuta d'occhio da Kellerman che finge di avere lo stesso suo problema. Michael e Lincoln riescono a far credere a Mahone di essere rimasti uccisi durante l'esplosione della loro automomobile. Bellick però, seguendo Nika sopraggiunta sul luogo dell'esplosione per recuperare i due fratelli, si mette all'inseguimento dei fuggitivi, ormai sicuri di aver fatto perdere le loro tracce.

Bellick e Geary mandano fuori strada l'automobile di Michael, Lincoln e Nika e li costringono a seguirli per recuperare i soldi di Westmoreland. Lincoln però danneggia la ruota dell'automobile dei due ex-agenti del Fox River così sono costretti a fermarsi in un vecchio deposito in attesa di sostituirla. Kellerman riesce ad avvicinarsi a Sara durante le sedute di gruppo e diventa suo amico. Abruzzi incontra sua moglie Sylvia. La donna si offende quando John le racconta che vuole vendicarsi di Fibonacci prima di lasciare gli Stati Uniti e ricominciare una nuova vita con la sua famiglia in Sardegna. Tweener continua il suo viaggio in automobile verso lo Utah assieme a Debra Jean; Lo strano comportamento del ragazzo la insospettisce e la ragazza sembra mettersi in contatto con le autorità. T-Bag invece è costretto a lasciare la sua automobile ma riceve inaspettatamente un passaggio da un uomo colpito dalla sua storia, inventata, di reduce di guerra; L'uomo, Jerry, è accompagnato da Danielle, la sua graziosa figlia quattordicenne, che T-Bag cerca di avvicinare non appena rimane solo con lei. Danielle scappa dal padre e segue una lite tra i due uomini al termine della quale T-Bag avrà la meglio rubando l'auto. Mahone lavora su alcuni dati recuperati dal vecchio hard disk di Michael e attraverso questi riesce a trovare il punto debole di Abruzzi: Fibonacci. I sospetti di Tweener si rivelano errati e Debra Jean confessa al ragazzo di essere innamorata di lui e che le sue telefonate erano con il padre molto protettivo. Il viaggio e le telefonate di Mahone riguardanti un albergo si rivelano quindi non riferite alla ricerca del ragazzo ma dell'evaso ex-boss mafioso; Dopo aver fatto sapere, attraverso una soffiata, ad Abruzzi che Fibonacci è a New York e sta alloggiando presso un motel della città, lo circonda con i suoi uomini e gli chiede di consegnarsi inginocchiandosi e posando la pistola. John si rifiuta e tenta anzi di fare fuoco su Mahone. I federali rispondono uccidendolo con una raffica di colpi. Nika, dopo aver tentato solo apparentemente di allearsi con Bellick, aiuta Michael e Lincoln a scappare, salvo poi fermarli e minacciarli di consegnarli alle autorità per incassare i soldi della taglia, come vendetta per l'amore non ricambiato di Michael. Lincoln però ha tenuto con sé il caricatore della pistola così i due fratelli possono proseguire il loro viaggio verso lo Utah. Michael intanto viene a sapere da Bellick ciò che è successo a Sara e la chiama immediatamente per scusarsi di tutto, dirle che ciò che c'era tra loro era reale e che è già in suo possesso qualcosa in grado di proteggerla. Kellerman ascolta la conversazione. Mahone riceve i resoconti delle analisi effettuate sui corpi trovati nell'auto di Michael e Lincoln, scoprendo, senza sorpresa, che si trattava di semplici corpi di maiali; L'uomo inizia a paragonare Michael ad Oscar Shales, un misterioso individuo che sembrerebbe essere riuscito a sfuggirgli tempo prima.

Michael e Lincoln si dirigono verso Tooele, nello Utah, alla ricerca del Double K ranch dove è sepolto il denaro di Westmoreland. Un agente di polizia si reca nel motel dove è Tweener e chiede a Debra Jean se lo riconosce attraverso una foto; La ragazza mente affermando di non averlo visto e lascia a Tweener le chiavi dell'auto sapendo che di là a poco la abbandonerà su una strada. Sucre arriva a Las Vegas e riesce a parlare con la sorella di Maricruz convincendola a portare la ragazza da lui; Hector anticipa la promessa sposa ed allerta la polizia prima di confrontarsi con Sucre, il quale è costretto a lasciare la cappella dopo aver consegnato un pegno alla sorella di Maricruz per la compagna. Mahone appare interessato soprattutto a rintracciare Michael e viene alla luce la sua dipendenza da pillole calmanti. Kellerman riceve una visita da un agente dei Servizi Segreti di nome Bill Kim che appare molto interessato agli sviluppi nelle indagini. Sara riceve un nuovo origami da parte di Michael. Kellerman che trascorre la serata con lei lo nota immediatamente e inizia ad indagare sul numero impresso su di esso. C-Note che sta viaggiando su un treno nei pressi di Green River, è costretto ad abbandonarlo tuffandosi nel fiume, non prima però di aver cercato su internet l'indirizzo del Double K Ranch con le relative coordinate. Le ricerche di Michael e Lincon riguardo al ranch incontrano invece un ostacolo quando scoprono che qualcuno ha strappato la pagina dei registri catastali del comune dove è disegnata la mappa interessata. Poco dopo i due incontrano T-Bag che afferma che la mappa è nelle mani di Tweener, con il quale si era incrociato poco prima. Michael e Lincon chiudono T-Bag nel bagagliaio della loro auto e vanno alla ricerca di Tweener che era stato catturato da un negoziante locale che lo aveva riconosciuto. In realtà è T-Bag ad avere la mappa che, chiuso nel bagagliaio, ha il tempo di memorizzarla e di distruggerla ingoiandola. Il padre di Sara inizia ad avere delle supposizioni su quanto realmente successo a Lincoln ed a cosa voglia mettere in atto la Compagnia. Mahone, seguendo gli indizi recuperati dall'hard disk di Michael, è riuscito a risalire alla vera storia di D.B. Cooper, ovvero Westmoreland, ed intuisce le intenzioni dei fuggitivi di raggiungere lo Utah. Al ritorno di Michael, Lincon, e Tweener, T-Bag rivela loro di aver distrutto la mappa e di guidarli alla giusta posizione in cambio di una parte dei soldi; Si dirigono quindi verso il ranch, ma scoprono che la zona è divenuta nel frattempo una vasta zona residenziale.

Haywire continua il suo viaggio per la libertà in bicicletta, irrompendo in un fast food chiuso cibandosi di tutto quello che è a sua disposizione. Michael, Linc e T-Bag, dopo aver chiuso Tweener nel bagagliaio, esplorano la zona residenziale dove prima era situato il Double K Ranch. Grazie ai ricordi di T-Bag e alle intuizioni di Michael, i tre riescono ad individuare con certezza la posizione del vecchio silos dove sono sotterrati i 5 milioni di dollari di D.B. Cooper. Michael chiede a Tweener di ritornare al negozio di giardinaggio e di portar loro alcuni oggetti in modo da poter entrare in quella proprietà senza destare sospetti. Al negozio però, arriva un amico del proprietario che, insospettito dalla situazione, tenta di mettersi in contatto con lo sceriffo locale. Tweener lo ferma in tempo colpendolo con una pala e rinchiudendolo in uno sgabuzzino ma durante il viaggio di ritorno verso il complesso residenziale si dimentica di fare il pieno di benzina. Con la scusa di un guasto elettrico, Michael, Linc, T-Bag e Tweener entrano nel garage dell'abitazione costruito sopra il silos, ora di proprietà di una donna provocante; La stessa comincia a farsi domande sulla presenza così tempestiva di una squadra di molti uomini ma T-Bag riesce a distrarla flirtandoci. Poco dopo fanno irruzione nell'edificio anche C-Note e Sucre che si erano incontrati precedentemente lungo la statale e che pretendono anch'essi una parte del bottino. Haywire entra in una casa abitata da un'anziana signora cieca che pensa si tratti del figlio tornato a casa. Dopo essersi rifocillato, rimane impietrito di fronte ad un quadro raffigurante un paesaggio olandese completo di papaveri e mulino a vento e, in preda ad una sorta di raptus, lo strappa dalla cornice con un coltello da cucina. Sara riceve un nuovo origami da parte di Michael con impressa una serie di numeri, simili a quelli della volta scorsa. Il padre intanto ha riconosciuto Kellerman/Lance in un edificio governativo e le telefona dicendole di stare lontano da quell'uomo e di aver scoperto che Burrows è stato effettivamente incastrato; In quel momento però si presenta alle spalle di Sara proprio Kellerman che non potendo più contattare direttamente la Presidente Reynolds ora appare ancora più interessato ad eseguire il suo "lavoro". Mahone, intanto, è sempre più ossessionato dalla fuga di Michael e riesce a risalire alla zona in cui potrebbe essere sepolto il denaro di D.B. Cooper. Arrivato a Tooele, dopo aver salvato i due uomini legati e reclusi da Tweener, riesce a catturare il giovane fuggitivo, tornato in città a fare rifornimento in un distributore di benzina. Nel complesso residenziale, la donna, dopo averci flirtato, confessa a T-Bag di essere interessata a Lincoln, scatenando una gelosa reazione violenta dell'uomo che riesce però a trattenersi dall'ucciderla. Poco dopo arriva sul luogo una pattuglia della polizia con a bordo una donna agente e T-Bag minaccia la proprietaria di casa.

L'agente che ha parcheggiato davanti alla casa di Jeannette non è altri che la figlia della donna. Mentre T-Bag minaccia di tagliare la gola alla madre, Lincoln riesce a fermare la ragazza e le due vengono legate ad una sedia e guardate a vista da Sucre. Gli altri continuano a scavare finché Lincoln apprende dal telegiornale che LJ verrà rilasciato l'indomani a causa della perdita di alcune prove. L'uomo decide perciò di andarlo a recuperare dividendosi da Michael con il quale però stabilisce di incontrarsi presso un certo luogo, tre giorni dopo, ad una determinata ora. In realtà LJ è stato rilasciato grazie ai Servizi Segreti che vogliono usarlo per tendere un'imboscata a Lincoln. I Servizi inoltre inscenano il suicidio del padre di Sara e l'agente Kim annuncia a Kellerman che il loro prossimo obiettivo sarà la dottoressa Tancredi. Micheal e C-Note continuano a scavare ma si insospettiscono per il ritardo di Tweener. Quest'ultimo, messo sotto custodia, non vuole rivelare a Mahone il luogo dove sono i suoi ex-compagni di fuga. Mahone cerca di conquistare la sua fiducia raccontandogli della faccenda di Oscar Shales, un pericoloso omicida che lo ha tormentato con la sua fuga anni addietro. Haywire continua la sua fuga solitaria e, dopo essersi fermato presso un bazaar, fa amicizia con un cagnolino e pensa di potersi costruire una zattera con la quale dirigersi in Olanda, affascinato del quadro rubato in casa dell'anziana signora cieca. Ann, la poliziotta figlia di Jeannette, fa pressione su Sucre affinché si consegni alla polizia non compromettendo il suo futuro e quello del suo bambino. Sara non riesce a credere che il padre possa essersi ucciso in seguito al ritiro della sua candidatura come Vicepresidente degli Stati Uniti e trova nello studio in cui l'uomo si è, all'apparenza, impiccato una misteriosa chiave. Tornata a casa scopre che qualcuno ha preparato per lei una dose letale di morfina: mentre l'osserva sconvolta, si vede un'ombra alle sue spalle. Tweener decide di collaborare con Mahone a patto che si rechi lui stesso nella casa in cui sono i fuggitivi. In realtà, il ragazzo li porta a casa di Debra Jean alla quale chiede scusa e promette di scriverle una volta tornato in carcere. Michael, C-Note e T-Bag trovano finalmente il denaro e dicono a Sucre che possono finalmente andar via; Quest'ultimo però si presenta con la pistola in pugno e ordina loro di non muoversi. Mahone, sconvolto per l'atteggiamento di Tweener, porta via con sé il ragazzo. Dopo essersi fermato sul ciglio della strada, gli rivela che in realtà ha ucciso Oscar Shales in quanto la sua cattura stava diventando troppo complicata ed, in preda ad una furia psicotica, colpisce più volte Tweener sparandogli con la pistola uccidendolo e posizionando un'altra pistola nelle mani del giovane, inscenando così una sparatoria per legittima difesa.

Sucre si fa consegnare lo zaino con i 5 milioni di dollari e si allontana in moto dalla casa di Jeanette. Michael, dopo essersi assicurato che la donna e sua figlia riusciranno presto a liberarsi, tenta inutilmente di assicurare alla giustizia T-Bag: l'uomo infatti si è già volatilizzato. Mentre C-Note esce dalla casa cercando di evitare la polizia, Michael si dirige verso il bosco e qui lo vediamo incontrare il suo vecchio compagno di cella con il quale era in realtà d'accordo per dividere il denaro. Michael inoltre ricorda all'amico che una parte del denaro andrà alla figlia di Charles Westmoreland e che si preoccuperà di inviare una somma ingente anche alla famiglia di C-Note. I due tuttavia scoprono che nello zaino non c'è il denaro ma soltanto delle riviste: i soldi sono stati infatti presi da T-Bag, il quale, dopo aver acquistato da uno sconosciuto un pick-up, ha tutta l'intenzione di mettere in atto la sua vendetta nei confronti di Susan Hollander, la donna con cui aveva una relazione e che lo ha denunciato alla polizia. Bellick e Geary cercano però di raggiungerlo per arrivare ai suoi soldi. Sara, scioccata di fronte alla dose di morfina preparata nel suo soggiorno, viene immediatamente minacciata da un agente dei Servizi Segreti, lo stesso uomo che ha colpito a morte Veronica Donovan. Nonostante ciò, la dottoressa riesce a liberarsi dell'uomo spruzzandogli negli occhi il contenuto di una bomboletta spray. Una volta al sicuro, telefona a un collaboratore del padre informandolo della sua posizione. Poco dopo arriva sul posto una macchina scura dalla quale partono dei colpi diretti verso una donna ferma alla cabina usata da Sara e molto simile alla dottoressa; La ragazza muore poco dopo e Sara è costretta a rubarle i documenti per cercare di proteggersi. Si rende conto inoltre che non può fidarsi neanche dell'amico del padre e prova a decifrare i messaggi criptati che Michael le ha inviato attraverso degli origami. Anche Kellerman è deciso a trovare una soluzione ed entrambi riescono a decriptare i codici; A Sara però manca il quarto ed ultimo origami dove sono contenute le indicazioni sul luogo in cui potrà incontrare Michael, rimasto nel suo appartamento e recuperato Kellerman, al quale manca a sua volta il terzo messaggio di Michael. Lincoln riesce a raggiungere LJ ma è costretto a non farsi vedere per evitare i Servizi Segreti. Paga quindi un ragazzo affinché insceni una lotta con LJ per farlo finire in ospedale; Una volta arrivato in ospedale, il ragazzo viene prelevato dal padre. Michael e Sucre tentano di scappare dalla polizia ormai vicina a loro. Nel tentativo di attraversare un fiume, Sucre rimane però incastrato sotto un pesante tronco. Nonostante il ragazzo dica a Michael di lasciarlo indietro e di mettersi in salvo, Michael non abbandona l'amico e riesce a liberarlo trainando il tronco con la moto dell'amico di Sucre. Una volta in salvo, acquistano due automobili con i pochi soldi in loro possesso pronti a separarsi nuovamente in quanto, nonostante la proposta di Michael di andare con loro a Panama, Sucre, ha saputo che Maricruz non ha sposato Hector ed ha deciso di rintracciarla immediatamente. Mahone viene interrogato dagli Affari Interni che ovviamente giudicano la dinamica della morte di Tweener non compatibile con il racconto dell'agente. Poco dopo arriva però una telefonata che permette a Mahone di tornare a lavorare sul caso: l'agente dell'FBI sta infatti collaborando con Kellerman e promette a quest'ultimo che porterà a termine la missione per il quale è stato incaricato, ovvero uccidere tutti i fuggitivi del Fox River.

Michael si reca presso un orto botanico con l'intenzione di fare un passo ulteriore nel suo piano ma è costretto a fuggire dopo aver notato la presenza di due agenti dell'FBI. Mentre è seduto presso una tavola calda, assiste ad un servizio televisivo sugli evasi del Fox River e viene a sapere della morte di Tweener e del recupero dell'hard-disk del suo computer. A questo punto decide di indagare su Alexander Mahone il quale, grazie anche agli indizi ricevuti da Kellerman, è sempre più vicino alla sua cattura. Sara intanto tenta di recuperare la frase mancante dei messaggi di Michael e, grazie ad un'intuizione, arriva alla soluzione e prenota immediatamente un volo per Gila, New Mexico. Lincoln e LJ continuano il loro viaggio ma vengono notati da una cameriera e sono quindi costretti a lasciare l'automobile e proseguire la loro fuga a piedi. T-Bag, dopo aver messo al sicuro i soldi, si reca a casa di Susan Hollander ma la donna dopo aver saputo della sua evasione è fuggita immediatamente mettendo in vendita la sua proprietà. Poco dopo arrivano sul posto Bellick e Geary i quali, controllando la sua corrispondenza al Fox River, hanno intuito l'intenzione dell'uomo di rivedere quella donna. Dopo averlo colpito, lo legano ad una sedia e cominciano a torturarlo per sapere dove sono i soldi di Westmoreland. C-Note cerca di ricongiungersi con la famiglia ma la moglie viene minacciata da un'agente dell'FBI. Alla fine riesce nel suo intento ma il loro futuro appare molto incerto. Michael, dopo aver fatto visita a Pam, l'ex-moglie di Mahone, riesce a ricostruire la storia relativa alla scomparsa di Oscar Shales e intuisce che l'agente lo ha ucciso e sotterrato nel suo giardino all'insaputa di tutti. Lo chiama quindi al telefono e gli propone un accordo: l'omicidio di Shales rimarrà un segreto ma lui smetterà di cercare di catturare lui e Lincoln; La risposta di Mahone è negativa in quanto l'agente è riuscito a decifrare il quarto messaggio inviato da Michael a Sara e sta già organizzando un piano di cattura. Lincoln e LJ tentano infine di prendere un treno ma sono riconosciuti da un uomo. Per evitare di essere catturati da un agente della sicurezza, i due scappano ma LJ viene investito da un'automobile: i due sono quindi immediatamente arrestati.

Agli uffici dell'FBI arriva la notizia della cattura di Lincoln e suo figlio. Gli stessi agenti federali e Paul Kellerman tentano di mettersi in contatto con Mahone che però ha il telefono staccato. L'uomo nel frattempo è arrivato a Gila con l'intenzione di uccidere Michael. L'automobile della polizia con Lincoln e LJ viene speronata da un misterioso furgoncino nero. Poco dopo vi escono degli uomini che dicono di essere dalla loro parte e di lavorare per il padre. Sara ha preso una stanza nell'hotel indicatole da Michael negli origami. Le arriva un fax con il posto dove avverrà l'incontro. All'ora stabilita arriva Michael: la ragazza si mostra chiaramente fredda nei suoi confronti e gli dice che nel frattempo ha perso anche il padre. Michael si scusa per tutto quello che le è accaduto a causa sua e le dice che ha una soluzione: andare assieme a Panama. Alcuni istanti dopo arriva Mahone che, rintracciato il Sundown Hotel, è venuto a conoscenza del luogo dove i due si sarebbero incontrati. Dopo uno scontro tra le automobili, Michael e Sara si nascondono presso un magazzino. T-Bag continua ad essere torturato da Bellick e Geary ma l'uomo non dice alle due ex-guardie del Fox River dove ha nascosto i soldi di Westmoreland. Sucre contatta Theresa, la sorella di Maricruz, e la ragazza gli dice che entro un paio di ore le due partiranno per il Messico "sfruttando" il viaggio delle nozze poi saltate; Sucre implora la donna di farlo chiamare dalla sorella prima di partire. Mentre Sara riesce ad uscire dal magazzino e raggiungere l'automobile di Mahone, Michael tenta di non farsi catturare dall'agente federale. Poco dopo, accortosi della presenza di una conduttura di gas propano, la apre e rinchiude Mahone in una gabbia metallica. L'agente ha sì la pistola ma se gli sparerà moriranno entrambi. Michael raggiunge quindi Sara e i due si dirigono in un motel. La telefonata che Sucre attendeva da Maricruz arriva ma l'uomo non può rispondere perché in quel momento giunge alla stazione di servizio una pattuglia della polizia. Poco dopo lascia un messaggio in segretaria in cui dice alla sua amata che la raggiungerà in Messico. Lincoln non si fida degli uomini che lo hanno preso e sta per scappare quando Jane gli dice che il padre non vede Michael da dieci anni (in realtà Michael non ha mai incontrato suo padre). In quel momento arriva però il padre che cerca di rassicurare il figlio e, dopo aver fatto la conoscenza del nipote LJ, gli dice che presto non dovranno più fuggire. Uno degli uomini del padre viene contattato dal signor Kim che gli ordina di eliminare i tre Burrows. Bellick e Geray riescono ad avere da T-Bag la chiave dell'armadietto dove l'uomo ha nascosto i soldi; Dopo averlo legato a un termosifone, chiamano il 911 e raggiungono la stazione degli autobus. Qui Geary colpisce Bellick e si prende lo zaino con i soldi. Michael e Sara parlano del loro futuro ma la ragazza abbandona la stanza del motel mentre Michael si sta facendo una doccia. Salita in automobile ripensa alla sua decisione e mentre scende per ricongiungersi con Michael arriva Kellerman che la minaccia con una pistola.

Per evitare che venga preso dalla polizia, T-Bag si stacca nuovamente la mano sinistra. Michael si reca presso un negozio per acquistare delle fiale di olio per canne da pesca e un GPS. Non avendo i soldi necessari per comprare quest'ultima lo ruba spintonando l'anziano proprietario. Immediatamente ha una crisi di coscienza: ripensa a tutte le morti e le azioni negative successive al suo arresto e si reca presso un chiesa per confessarsi. Sara viene portata da Kellerman presso la stanza di un motel e legata a una sedia: l'uomo le chiede di dirgli cosa le ha dato il padre prima di morire. Sara gli nasconde l'esistenza della chiave trovata nello studio e inizia a subire le torture dell'agente. L'uomo in contatto con Bill Kim inizia ad uccidere gli uomini di Aldo Burrows ma Lincoln se ne accorge prima che entri nella stanza dove si trovano lui, LJ ed il padre. Dopo una colluttazione, interviene Jane che lo uccide sparandogli. Michael riceve un passaggio da un automobilista che lo porta a circa 70 miglia dal confine nord messicano. Dopo aver camminato per molte ore arriva al punto indicato nella scritta 'Bolshoi Booze', le cui lettere, lette al contrario, stanno a indicare delle coordinate. Da Mahone, ancora rinchiuso nella gabbia, arriva Bill Kim che si mostra niente affatto soddisfatto del suo operato. Lincoln decide di partire assieme a suo padre per incontrare Michael e lascia che di LJ se ne occupi Jane. Michael si incontra nel punto prestabilito con degli spacciatori messicani ai quali aveva promesso della nitroglicerina in cambio di un volo per Panama. Bellick viene medicato in ospedale dopo l'aggressione subita da Geary ma al detective mente dicendo di essere stato aggredito da un ragazzo di colore. Geary nel frattempo ha preso in affitto una lussuosa stanza in un albergo e invita alcune prostitute. Gli spacciatori fanno un controllo sulle fiale e si accorgono che contengono della semplice acqua zuccherata. Nel momento in cui stanno per uccidere Michael interviene Sucre che colpisce il loro capo. Sara continua a essere torturata da Kellerman che immerge il suo viso nell'acqua della vasca da bagno. Alla porta della stanza di Geary bussa T-Bag che è riuscito a localizzare i soldi tramite un localizzatore comprato presso un negozio per forniture militari, avendo nascosto la trasmittente nella borsa con il denaro. L'uomo colpito da Sucre viene convinto dai suoi complici a riferire la posizione dell'aereo che porterà gli evasi oltre il confine; Prima di andare, Michael, in preda ai sensi di colpa, libera l'uomo e questi gli confessa la vera posizione da raggiungere: al settimo miglio della Route 4 al tramonto. Mentre Bellick sta per uscire dall'ospedale, arriva un'ambulanza con un cadavere: si tratta di Geary, morto dissanguato, ucciso evidentemente da T-Bag. Mahone osservando al rovescio la fotografia del tatuaggio di Michael riesce a intuire il significato nascosto in 'Bolshoi Booze' e, dopo aver telefonato alla ex-moglie, procede lungo lo stesso percorso effettuato da Michael qualche ora prima. Michael e Sucre si incontrano con Lincoln che presenta al fratello il padre mai conosciuto: Michael gli dice però di averlo già incontrato. Kellerman infine riceve da Bill Kim l'ordine di uccidere Sara; L'uomo, inizialmente restio, vista la non complicità della donna, le dice addio e la immerge nuovamente nella vasca.

Michael rivela di aver già visto il padre Aldo quando, bambino, era stato dato in affidamento presso un'altra famiglia e lo aveva visto uccidere l'uomo che lo maltrattava. Sara viene lasciata sola da Kellerman ad affogare nella vasca: la dottoressa riesce però ad arrivare al tappo e a far defluire l'acqua. Lo aspetta quindi dietro la porta e lo ustiona col ferro da stiro che l'uomo aveva usato in precedenza contro di lei. Per evitare di essere raggiunta, si lancia quindi dalla finestra ferendosi contro il vetro di un'automobile. C-Note e la sua famiglia sono accampati a Harvey, nel Nord Dakota, ma si rendono conto che la figlia ha bisogno di alcune medicine. Bellick viene interrogato dall'ispettore Slattery sulla morte di Geary. L'uomo cerca di far indirizzare le indagini su T-Bag. Mahone raggiunge Michael, Lincoln, Sucre e Aldo e comincia a sparare contro di loro. Aldo, per salvarli, viene colpito al petto e poco dopo muore, non prima di aver raccomandato loro di trovare Sara Tancredi che è in possesso di una cassetta utile a scagionare Lincoln. La moglie di C-Note si reca presso una farmacia per acquistare il farmaco che le serve ma viene riconosciuta. Poco dopo una volante l'arresta e C-Note è costretto a lasciarla indietro. Mahone si reca presso l'ospedale dove è ricoverato "Coyote", l'uomo che ha fornito a Michael le indicazioni per prendere un aereo per Panama. L'uomo vorrebbe stringere un accordo che preveda la cittadinanza negli Stati Uniti ma l'agente federale lo obbliga a dirgli tutto ciò di cui è a conoscenza. La Slattery comincia a nutrire dei dubbi sulla versione di Bellick sino a quando alcuni indizi la portano ad arrestare l'ex-guardia del Fox River. Kellerman è costretto a dire a Bill Kim che Sara è scappata e per questo motivo viene espulso immediatamente dagli uomini al servizio del Presidente Reynolds; Bill Kim si attiva anche affinché ogni traccia dell'esistenza di Kellerman venga cancellata e/o alterata digitalmente, esattamente come fatto in precedenza per le prove incriminanti di Lincoln. Mentre Sucre prende l'aereo per Panama, Michael e Linc decidono di non oltrepassare il confine per cercare di andare avanti nelle indagine che porteranno allo svelamento della verità. Mentre l'aereo con Sucre sta per essere intercettato da un caccia americano chiamato da Mahone, l'agente federale riesce a individuare i due fratelli e inizia un inseguimento. Nel momento in cui Michael sta per telefonare a Sara, Mahone tampona violentemente la loro automobile e i due sono costretti ad uscire e ad arrendersi proprio mentre la donna risponde al telefono.

A causa dell'arrivo della polizia di confine Mahone non può portare a termine la sua missione uccidendo Michael e Lincoln. Sucre e il pilota del piccolo aereo che lo ha portato in Messico sono costretti ad atterrare con un paracadute per evitare di essere colpiti dai caccia americani. Al Fox River, intanto, si è insediato il nuovo direttore Ed Pavelka che attende il ritorno nel carcere dei due fratelli. Mahone cerca di rimanere solo con i due prigionieri nel viaggio verso Chicago ma deve arrendersi alla burocrazia. Bill Kim però gli ordina di compiere immediatamente l'ordine impartito pena il coinvolgimento della sua famiglia. T-Bag, dopo essersi "procurato" una protesi da un veterano di guerra, seduce Denise, un'impiegata dell'ufficio postale per avere il nuovo indirizzo di Susan Hollander e, una volta riconosciuto come uno degli "Otto del Fox River", la uccide. Bellick subisce il processo per l'omicidio di primo grado di Geary e il suo avvocato lo convince a patteggiare accettando una condanna pari a 25 anni da scontare nel suo ex-carcere. Una volta giunto a Fox River, tuttavia si rende conto che la vita lì dentro non sarà affatto facile come immaginava ed è costretto a condividere la cella con Avocado. Sara tenta di mettersi in contatto con Michael lasciando un messaggio nella segreteria. Kellerman si mette in contatto con Mr. Kim e gli dice di avere un complice negli uomini assegnati al trasferimento di Scofield e Burrows. Kim, dopo aver ricevuto ordini da un misterioso uomo anziano che si esprime semplicemente scrivendo su un blocchetto di fogli, telefona poi a Mahone aggiornandolo sulle novità ed ordinandogli di uccidere, oltre a Michael e Lincoln, lo stesso Kellerman. Sara ascolta dal notiziario della cattura di Michael e decide di tagliarsi i capelli per modificare il suo aspetto fisico e far perdere le sue tracce. T-Bag si reca presso la nuova abitazione di Susan e si presenta alla donna, sconvolta. Michael e Lincoln vengono fatti salire su una camionetta ed inizia così il loro trasferimento verso Chicago. Giunti a Albuquerque, scatta il piano ideato da Kellerman: nei pressi di una galleria la camionetta che trasporta i due fuggitivi è costretta a fermarsi a causa di un incidente e Michael e Lincoln vengono lasciati soli nella vettura assieme alle chiavi che chiudono le loro catene e proprio di fronte ad un'uscita di emergenza lasciata aperta. Nonostante la situazione sicuramente sospetta, Michael viene convinto da Lincoln a fuggire. Entrati in un tunnel, i due sono rincorsi da Mahone che ha in progetto di ucciderli. Da una porta secondaria sopraggiunge però Kellerman che spara al petto di Mahone consigliando ai due fratelli di seguirlo.

Kellerman, Michael e Lincoln fuggono dal tunnel mentre le forze dell'ordine tentano di catturarli e Mahone giace ferito privo di sensi sulle scale. Michael chiede chi sia e Kellerman gli spiega che in passato ha lavorato per il Presidente; Lincoln ricorda che l'agente dei Servizi Segreti ha tentato di ucciderlo e, dopo aver portato fuori strada l'automobile, gli punta contro la pistola. Kellerman però gli dice che è l'unica persona che può aiutarli perché sa dove si trova Terrence Steadman. Al Fox River intanto Bellick deve affrontare i soprusi degli altri carcerati, in particolare di un detenuto che pretende il suo dessert. T-Bag tenta di avvicinarsi a Susan ma la donna è terrorizzata e tenta di lasciar fuori i suoi figli; questi però, all'oscuro della reale identità dell'uomo, si mostrano entusiasti nel rivederlo. Kellerman affitta un piccolo aereo e porta con sé i due fratelli nel Montana, a Blackfoot, dove si trova Steadman. C-Note continua la sua fuga assieme alla piccola Dede: è però arrivato il giorno del processo della moglie e contatta così un suo amico dicendo che è pronto a costituirsi. L'amico però, dopo averlo informato che è stata negata la cauzione, gli dice che la moglie vuole che continui la sua fuga piuttosto che farsi arrestare e costringere le autorità ad affidare Dede ai servizi sociali. Mahone, ricoverato nell'ospedale di Albuquerque, si riprende abbastanza rapidamente poiché il proiettile della pistola di Kellerman non ha toccato nessun organo vitale. Contattato da Kim, gli dice che ha deciso di rimanere fuori dalla Compagnia. Poco dopo però l'agente viene informato dalla ex-moglie Pam che il loro figlio è stato investito e l'agente dei Servizi Segreti gli fa capire che l'incidente non è avvenuto per caso. Kim viene a sapere che Kellerman è diretto a Blackfoot e ordina quindi che Steadman venga immediatamente trasferito. Arrivano però sul luogo Kellerman, Michael e Lincoln che, dopo una sparatoria con gli agenti dei Servizi Segreti, riescono a portar via l'uomo. I figli della Hollander si rendono conto che T-Bag non è propriamente lo "zio Teddy" e così l'uomo dopo averli minacciati con una pistola li lega a delle sedie e sbarra tutte le uscite della casa, desideroso di vivere assieme a loro come una famiglia, nel caso anche nella morte. Kellerman spiega a Michael e Lincoln che non esiste alcuna prova che l'uomo che è con loro sia Terrence Steadman perché i Servizi Segreti hanno minuziosamente fatto in modo di eliminare tutte le prove che possano essere utili ad una identificazione fisica. L'unica soluzione è quella di andare a Washington. Bellick si ribella agli altri detenuti ma viene avvertito da Stokes che durante la notte verrà prelevato da alcune guardie corrotte. Mahone dice a Kim che riprenderà il proprio lavoro ma nel frattempo l'uomo ha già messo in atto la sua vendetta uccidendo l'agente biondo responsabile dell'incidente del figlio e dell'assassinio di Veronica. Michael, non d'accordo con il piano di Kellerman, decide di chiamare un'emittente televisiva e di rivelare al popolo americano la verità sul fratello del Presidente. Steadman però non vuole assolutamente essere coinvolto ed, in preda al panico, dapprima minaccia di uccidere Kellerman, Michael e Lincoln, poi punta la pistola contro di sé uccidendosi proprio mentre la stanza d'albergo viene circondata dalle forze dell'ordine.

Notiziario della Fox: Lincoln appare in un messaggio-video. Sei ore prima. Al motel Cutback dove sono Michael, Lincoln e Kellerman arriva la polizia del Montana che attraverso i megafoni li invita a uscire dalla stanza. Michael suggerisce a Kellerman di mostrare il distintivo del Bureau e portarli fuori come suoi arrestati. Segue poi una colluttazione al termine della quale i tre riescono a prendere un'auto e a portare con loro come ostaggio un cameraman di una stazione tv arrivata sul posto. Mahone torna sul posto di lavoro e si informa sugli ultimi aggiornamenti, scoprendo che alcuni dei suoi uomini non sono d'accordo con la sua linea lavorativa. Bellick, pestato a sangue nel corso della notte, è nell'infermeria del Fox River e chiede a Katie di aiutarlo. Michael, Linc e Kellerman si fermano presso un capannone e decidono sul da farsi. Sucre, giunto in Messico, tenta di arrivare con una corriera a Ixtapa dove ha dato appuntamento a Maricruz. Arrivato però a Calomatillo viene invitato a scendere perché senza biglietto. Un uomo anziano conosciuto sulla corriera lo invita a cena e gli offre un posto per dormire durante la notte in attesa del prossimo bus. Continuano le peripezie di Haywire intenzionato a costruire un'improbabile zattera con la quale arrivare in Olanda. Viene fermato da due ragazzi che gli chiedono di comprargli della birra. Haywire accetta e nota che la ragazza ha sui polsi dei segni di maltrattamenti. Il cameraman viene rilasciato e, giunto sul posto di lavoro, mostra il messaggio-video registrato da Michael e Lincoln. Il video, in cui denunciano la Compagnia come collusa col governo degli Stati Uniti e responsabile dell'intera faccenda, viene immediatamente mandato in onda in televisione e trasmesso via internet provocando una grande irritazione in Mr Kim che si muove affinché la notizia venga al più presto insabbiata. L'FBI interroga il cameraman e si convince che i tre siano diretti a Denver dove poche ore più tardi il Presidente Reynolds terrà una conferenza mentre Mr Kim parla nuovamente con il suo misterioso interlocutore muto. Sucre, dopo aver trovato ospitalità, decide di rubare l'automobile dell'anziano signore e di recarsi a Ixtapa. Lungo la strada viene però fermato da una pattuglia della polizia che lo riporta indietro. L'anziano, sorprendendo Sucre, mente agli agenti dicendo di avergli prestato la macchina e gli offre anche i soldi per la benzina. Mahone inizia a esaminare il nastro e comincia a dubitare del reale messaggio offerto dal video, intuendo un ulteriore significato nascosto; Infatti i tre vogliono in realtà mandare un messaggio a Sara. La soluzione a Mahone la offre Bellick che in cambio di un trasferimento in un reparto più sicuro del Fox River lo informa che alcune parole utilizzate da Michael corrispondono a alcuni capitoli del libro utilizzato dai partecipanti degli alcolisti anonimi. Haywire segue la ragazza e vedendo che sta per essere picchiata dal padre interviene in suo favore colpendo ripetutamente l'uomo. Anche Sara, che ha visto il nastro in televisione, intuisce il significato dei termini utilizzati da Michael e non potendo raggiungerlo immediatamente a Akron, in Ohio, si mette in contatto con lui telefonando all'accettazione del San Thomas Hospital dove era fissato l'appuntamento. Kellerman riceve una telefonata da parte della Reynolds che lo invita a desistere dai suoi propositi di vendetta e di tornare a lavorare per lei; L'uomo, innamorato della donna, sembra accettare.

Alla stazione di Evansville, in Indiana, Michael e Lincoln aspettano Sara mentre Kellerman riceve una nuova telefonata da parte della Reynolds. Michael viene a sapere da Sara delle torture a cui è stata sottoposta dall'ex-agente dei servizi segreti e sta per strangolarlo ma l'uomo lo convince a desistere perché è l'unico in grado di aiutarli. Dice di sapere a cosa appartiene la chiave che Sara ha con sé: una cassetta porta sigari presso un club per fumatori di Chicago. Mahone riceve delle segnalazioni di un uomo simile a Haywire che ha compiuto un omicidio a Algoma, in Wisconsin. Kim lo informa che anche Patoshik dovrà però essere eliminato. Kellerman, facendo finta di dover trasportare un pericoloso evaso, riesce a farsi dare un'intera carrozza di un treno diretto a Chicago. Mahone, informato di non avere più l'ultima parola riguardo al da farsi con la sua task-force, fa liberare Bellick e lo incarica di catturare i fuggitivi, partendo da Haywire. Sul treno Sara non riesce a non pensare alle torture subite da Kellerman e, dopo aver fatto allontanare con una scusa Michael, aggredisce Kellerman tentando di strangolarlo ma venendo fermata da Lincoln. Dede, la figlia di C-Note, non si sente bene a causa della malattia ai reni di cui soffre e non riesce a mangiare. Prima che i due possano uscire dalla tavola calda vengono fermati da un rapinatore. Kellerman riceve una nuova telefonata da parte della Reynolds che è disposta a offrirgli la carica di Capo dello Staff in cambio della consegna dei fratelli fuggitivi. Mentre Michael e Sara vivono un momento di intimità, il treno frena bruscamente a causa di un blocco dei binari da parte delle forze dell'ordine. Bellick si reca nella casa di Sasha per chiederle informazioni su Haywire e riesce facilmente a rintracciarlo. C-Note riesce a gestire la delicata situazione col rapinatore e, dopo aver confessato di essere un evaso, viene aiutato a fuggire prima dell'arrivo delle forze dell'ordine. T-Bag continua a tenere in ostaggio la famiglia di Susan Hollander e riesce persino a gestire un pranzo con una vicina di casa senza destare sospetti. Resosi conto che la vita lì sarebbe però impossibile, decide di trasferirsi con l'intera "famiglia". Michael, Lincoln, Sara e Kellerman riescono con uno stratagemma a scendere alla stazione di Chicago come da programma. Arrivati in città, si dirigono presso il club. Kellerman riceve un'ulteriore telefonata della Reynolds ma intuisce che non era la donna a parlargli ma un sintetizzatore vocale ideato da Kim a cui riferisce di essersi giocato il posto. Michael decide di accompagnare Sara nel misterioso locale e qui le dice che prova i suoi stessi sentimenti. Mahone raggiunge Haywire che nel frattempo è salito su una torre. Qui il federale lo convince a suicidarsi; Haywire si lancia infatti nel vuoto.

Michael e Sara tentano di recuperare il contenuto della cassetta portasigari all'interno del club per fumatori ma sono costretti a fuggire per non essere catturati dalla polizia. Mahone riceve una telefonata da Cameron in cui viene avvisato riguardo agli ultimi spostamenti di C-Note. Dede, la figlioletta del fuggitivo, soffre infatti di una malattia ai reni e Mahone intuisce che entro breve tempo la bambina avrà bisogno di cure mediche. Michael scopre che tra i membri del club del governatore risulta iscritto anche l'ex-direttore del Fox River Henry Pope ed assieme a Sara si reca a fargli visita a casa. Pope ovviamente non sembra intenzionato ad aiutarli ma Michael riesce a convincerlo in cambio di qualcosa. T-Bag continua a tenere in ostaggio la famiglia di Susan Hollander e li porta nella sua vecchia casa in Alabama. Qui, attraverso dei flashback, si scopre il passato del giovane Theodore costretto a subire le attenzioni morbose del padre. L'automobile di Sucre si ferma lungo la strada per Ixtapa ma riesce a farsi dare un passaggio da un uomo che scopre poi essere una guardia della sicurezza dell'aeroporto della città messicana. Kim viene a sapere che Sara si trova a Chicago e che si è recata presso il club "Corona de Oro" e fa preparare immediatamente un jet per recarsi lui stesso sul posto. Pope entra nel club e, dopo aver aperto la cassetta portasigari di Tancredi, ne prende il contenuto: una chiavetta USB contenente dei dati sensibili. Sucre riesce ad arrivare a Ixtapa e ad incontrare la sua amata Maricruz ma i due devono fuggire rapidamente perché inseguiti dalla sicurezza dell'aeroporto che ha riconosciuto in Sucre il fuggitivo giunto dagli Stati Uniti. Le condizioni di Dede preoccupano molto C-Note che decide di farla visitare prima presso un ospedale, dove però viene scacciato perché privo di documenti e assicurazione medica, e poi presso un ambulatorio dove il dottore, che la visita solo in cambio di una cifra ingente di soldi, afferma che deve essere sottoposta a cure drastiche. L'uomo, disperato, decide di consegnarsi a Mahone con l'accordo che in cambio della libertà per la moglie farà in modo di consegnargli Michael Scofield. T-Bag, dopo aver ricevuto una risposta negativa alla possibilità di essere amato nuovamente da parte di Susan, rinchiude la donna e i suoi due figli in un ripostiglio. Poco dopo però avverte la polizia, facendoli liberare. Kim intercetta Pope all'uscita dal club e sta per obbligarlo a salire in macchina con lui quando interviene Michael che lo investe con l'automobile e Lincoln che lo aggredisce fisicamente. Kellerman sta per salire in macchina con i suoi nuovi alleati quando Sara gli blocca la portiera e all'uomo non rimane altro che fuggire. Una volta in salvo, Michael rivela che aveva promesso a Pope di costituirsi ma l'ex-direttore, che nel locale aveva ascoltato il contenuto della chiavetta USB, gli dice di continuare ciò che sta facendo per dimostrare l'innocenza del fratello. Michael, Lincoln e Sara si recano quindi in un appartamento e, dopo aver collegato la chiavetta USB appena recuperata, aprono il file audio contenuto al suo interno.

Bellick si reca nell'ufficio di Mahone per chiedergli il compenso per la cattura di Haywire ma l'uomo gli impone di andare alla ricerca anche di Sucre. Dopo aver ascoltato il nastro, Michael, Lincoln e Sara discutono sul da farsi: Lincoln propone di contattare Jane Phillips, la donna che lavorava col padre e che al momento si sta occupando di LJ, per farsi dare un nome di una persona non corrotta che potrebbe aiutarli. Kellerman acquista da un uomo un fucile di precisione ma per evitare problemi si sbarazza subito del venditore. C-Note, in cambio del rilascio della moglie e delle cure mediche per Dede, promette a Mahone che lo porterà da Michael. Per questo motivo lascia diversi messaggi sul sito www.europeangoldfinch.net, nominato da Michael durante la ricerca del denaro di Westmoreland. Lincoln contatta al telefono LJ che gli esterna il desiderio di continuare a condurre una vita normale, come quella che sta facendo al momento sotto falso nome. T-Bag si reca presso uno psichiatra per parlargli dei suoi tormenti, ma le sue vere intenzioni sono altre: il dottore infatti somiglia all'uomo e T-Bag lo uccide per rubargli l'identità e recarsi a Bangkok, dove potrebbe ottenere una mano umana da potersi far impiantare. Michael e Lincoln decidono di consegnare la registrazione ad un certo Cooper Green, un procuratore generale, amico del padre consigliato da Jane. Chiamano quindi il suo ufficio dove attraverso la segretaria riescono a mettersi in contatto con lui e a stabilire un appuntamento. Sara si reca presso la tomba del padre e qui incontra Bruce, l'ex-collaboratore del padre; la ragazza continua a non fidarsi dell'uomo e a ritenerlo complice della Compagnia, ancora scossa credendolo il mandante della sua, fallita, esecuzione ad un telefono pubblico. Bellick si reca presso il Fox River dove ottiene informazioni su Sucre dal cugino Manche a cui promette il trasferimento ad un carcere di minima sicurezza. Sucre e Maricruz sono intanto arrivati presso la casa della zia dove vengono accolti con grande ospitalità. Lincoln sottopone Cooper Green a un lungo ed estenuante percorso nel parco ed alla fine lo fa incontrare con Michael. Mr Kim ordina a Mahone di recarsi presso l'Ebert Park perché lì Michael e Lincoln hanno fissato un appuntamento con Cooper Green; Kim, vista la imminente cattura dei fratelli, gli ordina inoltre di sbarazzarsi di C-Note. Mahone allora ribadisce all'ex-fuggitivo che aiuterà la sua famiglia ma in cambio dovrà utilizzare il contenuto di un pacco che gli arriverà l'indomani nella sua cella. Sara si reca insieme a Bruce nell'ufficio di Green ma scopre con stupore che l'uomo non ha preso nessun appuntamento con i due fratelli; Telefona quindi immediatamente a Lincoln e lo avverte che l'uomo che ha incontrato Michael è sicuramente un impostore; L'uomo corre immediatamente dal fratello ma Michael ha intuito che l'uomo non è il vero Cooper Green e dopo averlo stordito fuggono dal parco insieme. Kellerman si reca nell'ospedale dove lavora la sorella che non vedeva da molti anni: le dice che le vuole bene e che si renderà presto colpevole di un'azione da molti ritenuta orribile. Bellick prende un aereo diretto in Messico e, casualmente, sullo stesso volo si trova anche T-Bag che, per recarsi a Bangkok il prima possibile, ha preso il volo rallentato dai molti scali intermedi. Michael e Lincoln, tornati in hotel, ricevono la visita del vero Cooper Green che, dopo aver ascoltato la registrazione e tentato di copiarla su un altro supporto magnetico, afferma che non può essere considerata una prova perché priva del marchio temporale originale ma, visto il contenuto incriminante, potrà essere usata per ricattare la Reynolds. Mahone, arrivato al parco, comprende che il luogo in cui sono i due fratelli è un hotel poco distante e, dopo una discussione con Kim realizza dell'innocenza di Lincoln. Subito si dirige là e riceve la conferma che Sara si è registrata presso una stanza. Kellerman si reca col suo fucile di precisione presso il luogo in cui di lì a poco il Presidente terrà un discorso. C-Note, dopo aver chiesto alla moglie di perdonarlo, decide di utilizzare il cappio che gli è stato recapitato e si impicca nella sua cella.

C-Note viene soccorso dalle guardie del carcere e portato immediatamente in infermeria. A Chicago, Michael, Lincoln e Sara decidono di separarsi e di darsi appuntamento in un altro posto più tardi. Mentre Sara sta per lasciare la camera viene fermata da Mahone. Il federale comincia a interrogarla ma la dottoressa si rifiuta di collaborare. Kellerman, non riuscendo ad avere nel mirino o desistendo di proposito, accantona l'intento di uccidere la Reynolds. C-Note, una volta ripresosi, cerca di mettersi in contatto con Mahone ma al telefono risponde l'agente Wheeler che rimane sorpreso dalle parole dell'uomo e intuisce che il federale ha minacciato l'uomo. Lincoln si incontra presso un magazzino con un suo vecchio amico, Derek, che promette di aiutarlo. Michael invece ha raggiunto il corteo tenuto dalla Presidente Raynolds e si fa prendere dalle sue guardie del corpo mentre stringe la mano alla donna e le lascia un biglietto riguardante il messaggio audio. Viene quindi interrogato da Bill Kim che inizia a picchiarlo per farlo parlare. Sucre e Maricruz stanno finalmente vivendo la loro storia d'amore quando vedono alla televisione il filmato che mostra un uomo rubare un bagaglio all'aeroporto e fuggire di corsa; Sucre riconosce T-Bag e pensa di poterlo raggiungere per recuperare i soldi. Mahone continua a chiedere a Sara dove ha appuntamento con Michael e Lincoln ma comincia a mostrare segni di nervosimo, dovuto alla sua dipendenza dal Vatran. Poco prima che Kim uccida Michael che si è rifiutato di rispondere alle sue domande, sopraggiunge la Reynolds che pretende di parlare da sola con il ragazzo. Michael, che le aveva passato un foglio con scritto "abbiamo il nastro", minaccia di divulgare il contenuto della registrazione che rivela la natura incestuosa del rapporto della donna col fratello. Non appena rientra in casa, Sucre si rende conto che la zia e Maricruz sono scomparse e viene catturato da Bellick che gli confida che le donne sono semplicemente andate a raccogliere dei frutti; L'ex guardia carceraria vuole portare il fuggitivo negli Stati Uniti per intascare i soldi della taglia. Il ragazzo però gli dice che in città si trova anche T-Bag con i 5 milioni di dollari. L'agente Wheeler incontra C-Note e gli chiede di dirgli tutto ciò che ha fatto e detto Mahone, registrando una prova audio, e promette di aiutarlo se collaborerà. La Reynolds, dopo un lungo dibattito con Michael, accetta di concedere la grazia a lui e Lincoln e fa rilasciare il ragazzo. Michael quindi raggiunge il fratello e i due attendono di vedere alla televisione il discorso della Presidente. Sara riesce a fuggire da Mahone ma in realtà era un piano dell'agente federale per farla seguire dall'agente Lang. Kim, venuto a conoscenza delle intenzioni della Reynolds, si incontra con l'uomo misterioso muto che gli mostra una cartellina denominata "SONA". La Reynolds tiene finalmente il suo discorso ma, minacciata da Kim di rivelare le stesse informazioni di Michael, anziché concedere il perdono presidenziale ai due fratelli, annuncia le sue dimissioni a causa di un, inesistente, cancro che le è stato diagnosticato. Michael, pietrificato, comunica a Lincoln che l'unica cosa da fare è sparire per sempre.

T-Bag riesce a farsi consegnare la borsa con la refurtiva con uno stratagemma, ma viene scoperto da Bellick e Sucre; Questi lo insegue ma non riesce a prenderlo. Intanto, Micheal e Lincoln si apprestano a salire sulla nave che li porterà in America Centrale. Sara sta guidando verso il porto per raggiungerli ma si accorge di essere inseguita; Così, quando Michael la chiama, per proteggerlo, lei mente dicendogli di essere già a bordo e di cercarla. Catturata da Mahone e gli altri, Sara non riferisce dove sono Lincoln e Michael permettendo ai due di partire. Quando Michael, non vedendo Sara sulla nave, intuisce cosa sta succedendo cerca di scendere per aiutare la ragazza ma suo fratello lo ferma per evitare che prendano anche lui. Sucre nel frattempo cerca in tutti i modi di liberarsi di Bellick. Gli ruba la pistola ma l'ex guardia gli riferisce di aver rapito Maricruz e che lui è l'unico a sapere dove si trova la ragazza e se gli succedesse qualcosa la ragazza morirebbe. Una settimana dopo, Mahone scopre nuovi indizi riguardo ai tatuaggi di Michael che gli potrebbero permettere di capire dove si trova. I nuovi indizi sono dei caratteri greci apposti nella sequenza in cui doveva svolgersi il piano di fuga da Fox River. L'ultimo carattere dell'alfabeto greco, Omega, è stato collegato da Michael ad una immagine di Cristo dentro una rosa con i numero 6-1-7 sul gambo. Mahone considera quei numeri come una data: 17 giugno. Kim ha un nuovo incontro con l'anziano uomo muto; Questa volta si incontrano su una canoa in mare a metri dalla riva e finalmente l'anziano si esprime a parole, conscio che l'audio in quella zona geografica era irrintracciabile e non registrabile. Mentre Sucre e Bellick non riescono a trovare nessuna traccia di T-Bag, questi uccide una prostituta con la quale se l'era spassata in un albergo, quando lei offende Susan; Quando T-Bag si allontana velocemente dall'albergo viene riconosciuto da un poliziotto venendo segnalato all'FBI. Lincoln e Michael arrivano a Panama e si recano in un negozio del posto dove una donna consegna loro una chiave ed una mappa. Michael, allontanando il fratello, cerca di chiamare Sara per controllare se è tutto a posto, ma Lincoln, accortosi della cosa, glielo impedisce. L'Agente Kim, intanto, informa Mahone che C-Note è ancora vivo e che è stato rilasciato, grazie all'intervento dell'Agente Wheeler, con il quale avrà un duro faccia a faccia. Sentendosi in pericolo, Mahone cerca di fuggire ma viene bloccato da Kim che lo informa dell'arresto di T-Bag e che questi, oltre ad essere diventato un bersaglio da non eliminare, potrebbe aiutarli nella cattura di Michael e Lincoln. Finalmente, Sucre e Bellick scoprono qualcosa di T-Bag: vengono infatti informati che un uomo di nome E. Stammel si trova a Panama. Micheal e Lincoln arrivano ad una imbarcazione. Una volta a bordo, viene svelato il mistero del numero 6-1-7: è la combinazione del lucchetto che blocca l'ingresso nella cabina. Michael, quindi, controlla se ci sono notizie su Sara su europeangoldfinch.com ma trova solo messaggi di Sucre e C-Note. Il messaggio di Sucre lo colpisce particolarmente: l'amico infatti lo informa della presenza di T-Bag a Panama. Nonostante Lincoln cerchi di bloccarlo, Michael decide di andare in città per catturare T-Bag, il quale sta cercando la prostituta adatta per sostituire Susan. I messaggi di Sucre erano in realtà di Mahone, pronto a partire per Panama e spacciatosi per il portoricano al fine di avvicinare Michael.

Mahone chiama la moglie Pam e le chiede se per loro esiste ancora una possibilità; L'uomo è arrivato a Panama ed è deciso a chiudere la faccenda Scofield e poi dedicarsi alla famiglia. Michael, dopo aver letto il messaggio sul forum del goldfinch.net, si reca a Città di Panama nei pressi dell'albergo dove soggiorna T-Bag. Come aveva previsto l'uomo è guardato a vista da un paio di uomini e per confermare questa ipotesi si fa aiutare da un ragazzino del luogo. Subito dopo si incontra casualmente con Bellick e Sucre; Quest'ultimo gli riferisce che in realtà non ha mai lasciato dei messaggi sul forum e che devono assolutamente arrivare ai 5 milioni in possesso di T-Bag altrimenti l'ex-guardia del Fox River non gli dirà mai dove ha rinchiuso Maricruz. Michael accetta di aiutarlo. A Chicago nel frattempo si sta svolgendo il processo contro Sara, accusata di favoreggiamento. Kellerman, dopo aver lucidato le sue medaglie, il suo anello e le sue armi e aver indossato la sua uniforme, lascia una lettera alla sorella e si punta la pistola alla tempia premendo il grilletto. A Città di Panama prende inizio il piano di Michael: Bellick fa scattare l'allarme antincendio e T-Bag esce dall'albergo portando con sé lo zaino con i soldi. L'uomo si dirige presso un indirizzo scritto su un foglio che teneva in camera e viene seguito da due uomini che lo stavando pedinando. A loro si uniscono Michael, Sucre e Bellick e qualche metro più indietro Mahone. Il federale viene però immediatamente fermato da Lincoln ed i due iniziano una colluttazione. Una volta che T-Bag è entrato nell'abitazione designata, i due uomini si mettono di guardia alla porta; Bellick si avvicina ai due che, con l'aiuto di Sucre, vengono legati in un vicolo. Michael non è tranquillo di come si stanno sviluppando le cose, non capendo se i due uomini siano dell'FBI o della Compagnia. I tre vanno quindi alla ricerca di T-Bag nell'edificio; L'uomo si arrende ai suoi ex-compagni di fuga ma si rifiuta di consegnare loro personalmente i soldi. Quando Sucre va a prendere lo zaino in una stanza indicata dall'uomo, scopre il cadavere di una prostituta ingaggiata da T-Bag. Questi riesce quindi a scappare ma mentre sta per sopraggiungere la polizia ma, dopo aver ferito Bellick ad una gamba, viene investito da un'automobile. Mentre Michael e Sucre lo fermano, Bellick viene arrestato dalla polizia locale con l'accusa di omicidio. Michael quindi, deciso a portare T-Bag presso l'ambasciata americana, dice a Sucre di recuperare un'automobile. A Kristine Kellerman arriva una telefonata che riguarda il fratello: la donna si reca immediatamente nell'appartamento dell'uomo e Kellerman le confessa che ha tentato di suicidarsi ma che la pistola si è inceppata. I difensori di Sara suggeriscono alla ragazza di patteggiare e di scontare perciò 12 anni di reclusione in un carcere di massima sicurezza. La ragazza, inizialmente contraria, decide di accettare sperando di scontarne 9 per buona condatta; Proprio prima che la causa si chiuda viene nominato un teste a sorpresa che confermerà le dichiarazioni di Sara, ovvero Kellerman deciso a rimediare ai suoi errori. In macchina, Sucre viene colpito di sorpresa da T-Bag con un cacciavite. L'auto sbanda e Michael, dopo aver fatto chiamare a un automobilista di passaggio un'ambulanza, rincorre T-Bag che nel frattempo è fuggito con i soldi. Lo raggiunge presso una casa e qui lo affronta. Durante la colluttazione Michael riesce ad avere la meglio ed accoltella l'avversario disteso a terra; Pochi minuti dopo la polizia raggiunge il luogo dello scontro, trovando T-Bag con un pugnale conficcato nell'avambraccio sano. Tornato alla Christine Rose, Michael cerca di mettersi in contatto con gli ospedali della città per conoscere le condizioni di Sucre quando arriva una telefonata di Lincoln; L'uomo, che inizialmente aveva sopraffatto Mahone, è stato ammanettato dall'ormai ex agente dell'FBI che pretende di scambiare il suo ostaggio con la barca ed i 5 milioni di dollari, deciso anch'egli a scomparire per sempre.

Mahone e Michael sono ancora al telefono. Mahone riferisce a Michael che per riavere suo fratello deve consegnargli il denaro e la sua barca. Il ragazzo cede, ma un ragazzino, Chaco, che lo aveva avvicinato per vendergli della droga potrebbe essergli utile per il piano che ha in mente. Intanto a Chicago la situazione di Sara sembra migliorare, grazie all'intervento dell'ex Agente Kellerman. Questi infatti ha deciso di raccontare in tribunale tutta la cospirazione riguardo al caso Steadman/Burrows ed alla Compagnia. In questo modo Sara viene prosciolta da ogni accusa, ma è Kellerman ora ad essere arrestato. La testimonianza di Kellerman ha permesso anche di far cadere tutte le accuse contro Lincoln. E la principale preoccupazione di Sara ora è di avvertire Michael, così da non dover continuare ad attuare il suo piano. Durante il trasferimento in un penitenziario, il furgone su cui si trova Kellerman viene bloccato da due uomini incappucciati che sparano all'interno del furgone. Intanto Sucre, nonostante la gravità della sua ferita, decide di lasciare l'ospedale per ritrovare Bellick e farsi dire dove si trova Maricruz. L'uomo incrocia l'ex agente proprio mentre viene trasferito dalla caserma di polizia; Questi supplica di farlo uscire per rivelare la posizione esatta della compagna ma Sucre crolla a terra in mezzo alla strada esanime prima di raggiungere il veicolo. Sara, non riuscendo contattare né Lincoln né Michael, decide di recarsi a Panama di persona. Michael nel frattempo contatta alcuni trafficanti di droga amici di Chaco. Mahone ha informato Kim di avere in custodia i fratelli ricercati e l'uomo si mette subito in viaggio per raggiungerlo; L'agente rivela a Michael e Lincoln il suo piano di uccidere Kim e far ricadere la colpa su di loro. Ma Kim non arriva solo da Mahone e questi non riesce a raggiungere il suo scopo. Nasce quindi una sparatoria che permette ai due fratelli di fuggire con i soldi che Michael aveva precedentemente nascosto. Finalmente sono liberi e scappano nel bosco dove reincontrano Chaco, che nel frattempo aveva recuperato un'altra barca. Quando arrivano alla barca ad attenderli trovano, sorprendentemente, Sara che porta la bella notizia della tanto agognata libertà di Lincoln, grazie alla testimonianza di Kellerman, e degli sviluppi sul futuro proscioglimento dalle accuse di Michael. Mahone, fuggito con la barca di Michael, viene fermato ed arrestato dalla polizia locale dopo aver trovato della droga, nascostaci da Michael, nella barca. T-Bag accordatosi in precedenza con un uomo riguardo all'aiuto per la cattura dei fratelli Burrows, scopre che l'accordo fatto è saltato e si ritrova di nuovo in prigione senza possibilità di uscire. L'Agente Kim cerca di portare a termine il suo lavoro ed insegue Michael e Lincoln per ucciderli. Sara però fa fuoco sull'uomo, che nel frattempo aveva gettato la borsa con i soldi nel fiume, ed i tre sono costretti a fuggire nella foresta vicina a causa dell'arrivo delle forze dell'ordine. Mentre Lincoln riesce ad eludere gli agenti, Michael e Sara, rifugiatisi in una casa abbandonata, si sentono braccati. Michael allora si fa consegnare la pistola da Sara, assicurandole che, dicendo la verità agli agenti, tutto andrà per il meglio. Così, dopo essersi finalmente dichiarati apertamente il loro amore, escono fuori. Mahone, dalla stazione di polizia, chiama la moglie Pam, con la quale si era ripromesso di ricominciare una nuova vita, e le chiede di dimenticarsi per sempre di lui. Usciti dalla capanna, Michael inganna Sara, le punta una pistola alla tempia e finge di minacciare di ucciderla, accusandosi dell'assassinio di Kim. La polizia quindi arresta Michael con l'accusa di omicidio, mentre Sara lo implora di dire la verità. Michael viene trasportato nel "Carcere Federale di Sona", dove, all'ingresso, reincontra Mahone. Le guardie fanno entrare nel carcere Michael da solo. L'anziano uomo muto discute con un agente di come volessero Michael rinchiuso in quel carcere e di come pretendano una sua evasione. All'interno del carcere, Michael capisce che si tratta di un posto totalmente diverso dal penitenziario di Fox River, dove non sono presenti guardie ed i detenuti sono liberi di agire come credono. Disteso a terra, tremante e malconcio, Michael riconosce Bellick ma non ha la forza di proferire parola.

Una donna si trucca coprendo un grosso graffio sulla guancia sinistra. Nel carcere di Sona, Michael assiste a un combattimento tra due uomini che termina con la morte di uno dei due. Lincoln viene a sapere che Sona è il peggior carcere del Paese in cui sono rinchiusi tutti coloro che le altre prigioni si sono rifiutate di prendere e che, in seguito a una rivolta, è privo anche di personale di sorveglianza interno e la unica supervisione è limitata ad un perimetro oltre le mura del carcere. Al consolato gli viene però assicurato che l'indomani il fratello sarà trasferito in un'altra struttura. Bellick, in condizioni spaventose, chiede dell'acqua ma viene maltrattato e deriso dagli altri detenuti; Un uomo però, da poco in quel carcere, tenta di aiutarlo. Mahone comincia a subire gli effetti provocati dalla sua tossicodipendenza e ferma Michael dicendogli che dovrà testimoniare in suo favore aggiungendo inoltre che era all'oscuro dei piani della Compagnia e che ha fatto soltanto ciò che gli era stato ordinato. Michael gli risponde che gli ha ucciso il padre e che quindi non ha nessuna intenzione di allearsi con lui. All'esterno della prigione una giovane donna chiede che il corpo del marito venga portato fuori. Lincoln si incontra con Michael che gli chiede notizie di Sara: Lincoln gli dice che sinora non è riuscito a rintracciarla. Rientrato nel cortile, viene condotto nella cella-suite di Lechero, il boss del carcere: l'uomo dice a Michael che è a conoscenza della sua storia e che a Sona non verrà trattato come una superstar. Mentre a Bellick e al suo amico viene ordinato di pulire i bagni, entra nella prigione una vecchia conoscenza: T-Bag. Michael riceve una visita di un uomo che afferma di poterlo aiutare e che se si trova a Sona c'è un motivo e di non ignorarlo. Successivamente, si imbatte in un altro detenuto che lo accusa di avergli rubato della droga e che lo vuole sfidare presto in combattimento. Lincoln continua a cercare Sara ed è costretto a riconoscere un cadavere che si rivela essere fortunatamente di un'altra donna. L'amico di Bellick, in preda alla disperazione, tenta di scappare dal carcere ma viene colpito all'esterno dalle guardie. Nei sotterranei di Sona, Bellick si imbatte in un uomo misterioso che gli affida dei bigliettini di carta in cambio di alcuni pezzi di carne. Lincoln riceve una telefonata di LJ che gli comunica di trovarsi a Panama assieme a Sara e gli dà appuntamento presso un ristorante. Michael è costretto a combattere e soltanto grazie ai consigli e all'intervento di Mahone che uccide il suo avversario, esce vivo dalla sfida e perciò vincitore. Nel luogo dell'appuntamento Lincoln trova ad attenderlo la donna con un graffio sulla guancia che gli raccomanda di rispondere al telefono che gli viene portato. All'esterno di Sona, la donna che reclamava il corpo del marito, attende che vengano portati fuori gli ultimi detenuti morti: rovista quindi nelle loro tasche e prende il biglietto che Bellick aveva messo nella tasca dell'avversario di Michael. Lo stesso Michael legge il biglietto che Bellick aveva messo nella sua tasca. Lincoln fa nuovamente visita al fratello e gli dice che delle persone vogliono che faccia evadere un certo James Whistler altrimenti moriranno sia LJ che Sara, già loro ostaggi.

Michael chiede a McGrady, un giovane detenuto del carcere con cui ha fatto amicizia, notizie circa James Whistler: il ragazzo gli dice che sinora nessuno a Sona è riuscito a incontrarlo ma che tutti però lo stanno cercando perché su di lui c'è una sorta di taglia. L'uomo infatti ha ucciso durante una rissa il figlio del sindaco di Panama City e quest'ultimo ha promesso un nuovo processo con un giudice "amico" al detenuto che vendicherà la sua morte. Nel carcere intanto la situazione comincia a diventare incandescente dopo che Sammy, uno degli uomini di Lechero si scontra con un altro prigioniero e rovescia l'unica botte di acqua disponibile. Michael si avvicina a Bellick e gli chiede chi gli ha ordinato di mettere il bigliettino nella tasca; in cambio di un po' di acqua, l'ex-secondino gli indica dove si trova l'uomo misterioso. Michael si reca nelle fogne e si presenta a Whistler il quale afferma di essere innocente. Lincoln ha un nuovo appuntamento con Susan B. Anthony, la donna che lo ha ricattato, che dopo avergli comunicato che le minacce sono inutili, gli elenca i dettagli del loro "accordo". Sucre, ripresosi dopo il collasso, acquista una pistola deciso a rintracciare Maricruz. Raggiunto Sona, punta l'arma contro Bellick il quale gli confessa che in realtà non ha mai rapito la ragazza ma che l'ha soltanto costretta a lasciare la casa in cui si trovava. Mahone dopo aver chiesto a McGrady notizie di Whistler, si reca subito nelle fogne della prigione e forza il nascondiglio del detenuto. Lincoln fa una nuova visita al fratello che gli dà il misterioso foglietto di Whistler e gli dice di riferire alle persone che hanno rapito LJ e Sara che farà il possibile per portare fuori dalla prigione quell'uomo, anche a costo di morire nel tentativo. Tornato in città, Lincoln incontra casualmente Sucre che gli dice che tornerà immediatamente a Chicago; notando poi la pubblicità su un pullman, intuisce che il termine "Versailles", presente nel bigliettino di Whistler, si riferisce al Banco de Versailles, un istituto bancario dove si dirige immediatamente; qui nota la ragazza che il giorno precedente reclamava a Sona il corpo del marito defunto. La donna si presenta alla banca come la moglie di Whistler e ritira il contenuto di una cassetta di sicurezza da una certa signora Vera Madrid, altro nome scritto sul bigliettino di Whistler; Una volta uscita, Lincoln le si avvicina e le prende quanto appena recurato: una guida sugli uccelli. Bellick riferisce a T-Bag che ha delle informazioni per Lechero: probabilmente il giorno precedente si è imbattuto in Whistler. Michael intuisce che l'uomo è in pericolo e si reca nelle fogne dove oltre a Mahone è stato raggiunto anche da due uomini di Lechero. Con Whistler momentaneamente in fuga, Michael chiede a Lechero di dire ai suoi uomini di non toccarlo, ricevendo una risposta negativa. Nel frattempo i detenuti iniziano una rivolta contro il capo a causa della mancanza di acqua. Michael con un'esplosione fa in modo di riattivare la circolazione dell'acqua all'interno del carcere in modo da sedare la rivolta e quindi favorire la figura di Lechero stesso. Il boss si mostra così disponibile a dargli fiducia e gli promette che Whistler non verrà toccato. Sucre, resosi conto che non potrà offrire a Maricruz il futuro che merita, le dice addio. Lincoln riceve una nuova visita da parte di Susan B. che, dopo aver redarguito l'uomo sul limitarsi a fare i compiti assegnatigli, si appropria della guida sugli uccelli; In realtà l'uomo ne ha acquistato una copia e ha nascosto in una tasca dei pantaloni la guida originale. Con i detenuti concentrati sulla presenza di acqua in abbondanza, Lechero è libero di violare le sue stesse leggi ed eliminare l'uomo responsabile della rivolta, annegandolo. Michael comunica a James di non avere idea di come fare per evadere.

Sucre si reca da Lincoln in cerca di denaro, ma si rifiuta di aiutarlo a cercare Sara e LJ. Intanto, Michael capisce che Lechero non è interessato ad una tregua. Lincoln quindi fa visita a Michael e gli mostra una foto con Sara che indica un punto preciso sul quotidiano che ha in mano: le parole "Santa Rita" che potrebbero essere un'indicazione sul luogo dove è tenuta prigioniera insieme a LJ. Lincoln dice a Susan che Michael aiuterà Whistler solo quando potrà parlare con Sara. Ma Susan si rifiuta. Michael scopre nel frattempo che Lechero è in possesso dell'unico telefono disponibile a Sona. Mahone incontra l'avvocato d'ufficio che si sta occupando del suo caso, il quale gli riferisce che il processo avverrà a giugno, cioè da lì ad un anno. E l'eventuale intervento in tribunale di Michael in suo favore, non lo aiuterà, dato che anche lui è a Sona. Mahone allora lo implora di procurargli almeno le sue medicine, ma l'avvocato, credendolo un drogato, se ne va. Mahone cerca della droga all'interno del carcere, ma fallisce anche in questo caso. Ma trova comunque uno strano alleato: Whistler, che va da lui a chiedere informazioni su Michael, del quale non si fida del tutto. In seguito, Whistler riceve una visita da parte di Sofia, la quale gli riferisce che il libro le è stato portato via dal fratello di Michael. Whistler, mettendo tutti i pezzi insieme, le dice di non preoccuparsi. Quando Sofia firma il registro all'uscita dal carcere nota che anche Lincoln è andato a Sona per far visita a Michael e scopre il suo indirizzo. Whistler si confronta con Michael riferendogli che il libro gli è di vitale importanza in quanto sono indicate le coordinate in cui ha, a sua insaputa, condotto un uomo della Compagnia tempo prima ma il giovane, vedendolo così interessato glielo nega mantenendolo come oggetto di scambio una volta fuori. Lincoln obbliga Susan a mettere in contatto Michael, che facendosi aiutare da T-Bag era entrato temporaneamente in possesso del telefono di Lechero, e Sara; La donna gli rivela alcuni indizi su dove sono tenuti prigionieri lei e LJ. T-Bag sta architettando un piano per diventare il secondo di Lechero, mettendo quest'ultimo contro la sua banda. Michael indirizza Lincoln nel posto dove possono essere richiusi i loro cari e, una volta recatosi sul posto, riesce a trovarli ma a causa di una colluttazione non fa in tempo a liberarli, vedendoli poi trascinati su un furgone. Lincoln riferisce poi l'accaduto al fratello. Sucre si ubriaca di fronte alla stanza d'albergo di Lincoln. Susan, irritata dal comportamento di Lincoln, gli fa recapitare un pacco nel seminterrato dell'albergo che l'uomo apre rimanendo scioccato.

Lincoln, scioccato, trova la testa decapitata di Sara nel pacco lasciatogli da Susan; In visita al fratello, nasconde al fratello la verità temendo di poter perdere LJ. Michael gli dice di mettersi in contatto col becchino della prigione perché potranno avere un vantaggio dalla sua collaborazione. Lincoln si incontra quindi con Susan la quale gli dice che sono come dei soldati in guerra e che, se non faranno ulteriori errori, la vita di LJ sarà salva; la donna inoltre gli chiede la guida sugli uccelli che Lincoln aveva sottratto alla ragazza di Whistler. Michael chiede in prestito a McGrady la catenina con una croce che indossa. Poco dopo nel carcere viene a mancare la corrente elettrica. Mahone inizia ad avere delle allucinazioni con protagonista Haywire; viene quindi avvicinato da Michael il quale si mostra ora disponibile a fargli prendere parte al piano: per iniziare a collaborare dovrà recuperare un pennarello nero. Sofia fa visita a Whistler e gli dice che sa tutto riguardo all'evasione con Scofield. Lechero, indispettito per la mancanza di corrente, si rivolge a Michael il quale gli dice che per riparare il danno è necessario lavorare fuori le mura di Sona. Dopo aver ottenuto l'ok da parte del colonnello, Michael dice che lo aiuterà ma in cambio pretende una certa cella della prigione. Bellick si intromette e prende parte alla squadra che scaverà per riparare il danno, convinto che Michael gli nasconda qualcosa. Mentre a Mahone viene offerta della droga da uno spacciatore, Bellick dice a Lechero che Scofield lo sta sicuramente imbrogliando: il boss controlla però la buca dove Bellick sostiene ci sia nascosto qualcosa, ma in realtà trova soltanto del nastro isolante. Lechero però segue Michael anche nella centrale elettrica della prigione e il ragazzo è costretto ad improvvisare per non far scoprire il trucco adoperato per far mancare la corrente utilizzando la catenina di McGrady. T-Bag, interessato al commercio dello spacciatore-scagnozzo di Lechero, lo uccide in modo da prendere il suo posto, facendo sembrare la morte un'overdose. Lincoln incontra il becchino con Susan B. ma quest'ultima, di fronte alle sue richieste, lo uccide. Mentre Bellick viene torturato da Lechero, Mahone, che continua ad avere delle allucinazioni con protagonista Haywire, si reca da Michael con in corpo la droga offertagli da T-Bag: lo minaccia con un coltello avendo compreso che si è preso gioco di lui e che non vuole renderlo partecipe veramente dell'evasione. Lincoln fa visita al fratello e gli riferisce che hanno un nuovo alleato. Sucre, il nuovo becchino, provvederà infatti a spruzzare le recinzioni della prigione col kesslivol, un composto chimico che elimina gli odori causati dalla decomposizione del corpo ma che, a una certa temperatura, è in grado di corrodere l'acciaio. Sucre lo sta infatti spruzzando sulla recinzione proprio a pochi metri dalla finestra della nuova cella di Michael.

Michael rifiuta la proposta di Lincoln di preparare un mezzo di trasporto per l'indomani pomeriggio poiché ha deciso di evadere in pieno giorno: sfrutterà infatti il riverbero del sole che, colpendo una tettoia, impedisce una visione ottimale ad una delle due guardie che sorvegliano la prigione dalle torrette mentre stanno cercando un modo per arginare la seconda. A Sona intanto arriva Tyge, un nuovo detenuto che pare conoscere Whistler e che cerca di scoprire cosa sta tramando assieme a Michael. Sucre viene fermato in città da alcuni uomini che in cambio di 5.000 dollari gli chiedono di far entrare della droga all'interno del carcere. Lincoln e Sofia si dirigono nel posto prefissato per lasciare l'auto ma vengono fermati da delle guardie che gli spiegano come quella zona sia una fascia di rispetto della prigione vietata ai civili; Si recano quindi ad acquistare alcuni oggetti che nascondono all'interno di un contenitore-frigo che sotterrano sulla spiaggia, definendolo "Piano B"; Lincoln mostra qualcosa sul fondo del contenitore a Sofia prima di sotterrarlo. Michael intanto lavora assieme a Whistler su un forno a microonde rubato per fare in modo che crei una interferenza con gli apparecchi elettronici, compreso il televisore della seconda guardia delle torrette, molto interessata alle partite di calcio. Mentre se ne sta accertando con un binocolo, un raggio solare lo colpisce e la guardia immediatamente spara convinta di avere puntato contro un fucile di precisione. Michael riesce a evitare i colpi ma scatta immediatamente l'allarme all'interno della prigione. Sopraggiungono le guardie che iniziano a colpire i detenuti in modo da conoscere il colpevole. Michael si fa avanti e sta per essere ucciso quando interviene Whistler che afferma che stava semplicemente osservando gli uccelli; come prova la guida che tiene nella tasca dei pantaloni; Le guardie prima di andarsene hanno però incatenato le porte della cella di Michael stravolgendo il suo piano. T-Bag riesce nuovamente ad aiutare Lechero, ma questi sembra essersi stancato delle continue morbose attenzioni dell'uomo. Sucre riesce a nascondere il pacchetto ricevuto ma si attira i sospetti di una guardia; Il pacchetto viene ritirato da Sammy mentre Sucre viene obbligato a posizionarne un altro. Tyge si incontra con Whistler e dice di averlo già incontrato a Nizza, in compagnia dell'ambasciatore, venendo puntualmente smentito dal diretto interessato; Queste rivelazioni insospettiscono Michael. Mahone, infine, mostra a Michael che anche la seconda guardia ha un punto debole in quanto prima di entrare in servizio beve sempre un caffè e pertanto arrivando al suo bicchiere la si potrà mettere fuori gioco.

Michael continua ad elaborare il piano di fuga da Sona, chiarendo a Whistler e Mahone che si fuggirà di pomeriggio. Per fare ciò, devono riuscire a distrarre le due guardie di vedetta, oltretutto devono passare dalla cella che per prima dà verso la terra di nessuno, niente di meno che la cella di Sammy e dei suoi alleati. Lj viene informato da Susan riguardo alle torture subite dalla donna mentre era nell'esercito e di non provare a fare gesta eroiche. Mahone intanto viene raggiunto a Panama dall'agente Lang, che gli dice di aver pattuito un trasferimento in un carcere americano di minima sicurezza, per una pena di 8 anni, in cambio di una confessione contro il governo nella cospirazione Burrows. Mahone rifiuta e se né va, sicuro di evadere tra poche ore. Tygge, dopo aver riferito a Michael di aver visto Whistler non con un ambasciatore ma in un hotel a Nizza chiamato Ambasciador come dipendente, viene ucciso. Proprio Whistler è colui che viene accusato dell'omicidio, mandando così momentaneamente all'aria l'evasione. Lechero, ovvero Norman, rivela al neo incolpato la storia per cui è iniziata la sua carriera criminale e, essendo colpa di persone benestanti, non gli interessano gli amici di Whistler fuori dalla prigione. Lincoln, Sophia e Sucre procedono con il piano: devono riuscire a far addormentare una delle due guardie dandogli una bevanda drogata, e grazie soprattutto a Sophia, riescono a scambiare il bicchiere della guardia con uno contenente del sonnifero; Nel mentre, Lincoln riceve una chiamata da Susan e, preso dall'adrenalina del momento, involontariamente le riferisce che l'evasione è stata anticipata a meno di un'ora. Il piano di Michael era di evadere prima di quanto stabilito con la donna ed organizzare un secondo scambio preparandosi con calma. Susan, stanca delle menzogne di Lincoln, sta per uccidere LJ ma viene fermata proprio da Lincoln che le rivela tutta la verità, oltre al fatto di non aver raccontato a Michael della morte di Sara. Nel mentre Michael trova nella cella di Mahone un coltello sporco di sangue e, anche se l'ex agente nega l'uccisione, Scofield va da Lechero per accusarlo, in modo da lasciar libero Whistler ed evadere durante la partita di calcio del pomeriggio, quando tutti i detenuti saranno impegnati. Sentendosi però in trappola, Mahone accetta l'offerta della Lang, e così viene portato via da Sona; Lechero decide quindi di farsi giustizia da solo e, quando oramai Whistler sembra spacciato, il boss uccide uno dei suoi alleati, accusandolo di averlo tradito per aver preso da Augusto, il suo uomo d'affari fuori da Sona, dei sigari che solo lui prima poteva ricevere. In realtà quei sigari erano di Sammy, che T-Bag era quasi riuscito ad incastrare con la, non ricevuta, collaborazione di Michael. Whistler così è salvo ma la partita di calcio viene annullata a causa dell'accaduto. Intanto Lincoln va a Sona e, non riuscendo a soddisfare la richiesta di Michael di vedere nuove foto di Sara, gli confessa la verità sulla sua morte. Michael cade in una depressione improvvisa, che lo porta a decidere di vendicarsi di Whistler sfidandolo a morte con la zampa di pollo nel cortile, sotto l'occhio di Lechero.

Michael dopo aver sfidato Whistler gli spiega che è stato solo un trucco per distrarre i carcerati ed avere 15 minuti di tempo per poter fuggire. Tentano la fuga come stabilito dato che la guardia Hurtado ha bevuto il caffè drogato ed è svenuto, ma a causa di una nuvola Michael si accorge di non essere più protetto dal bagliore che li copriva dallo sguardo vigile dell'altra guardia. Tornano in cella e vengono costretti da Sammy a scendere in cortile ad affrontarsi. Nel frattempo Lincoln è preoccupato che al momento dello scambio Whistler tenti la fuga, Sucre si offre di andare al posto di scambio e spiare il furgone dei rapitori di LJ. Qui Susan spiega a LJ che molto probabilmente verranno uccisi tutti quando lei avrà Whistler. Mahone viene portato in un albergo per sostenere l'interrogatorio con la polizia panamense e poter essere trasferito negli USA. Bellick sembra colpito dalla notizia della morte di Sara e continua a dichiarare il suo sconforto a Michael che lo evita. Michael e Whistler si affrontano colpendosi a vicenda, ma hanno la speranza che Lechero fermi il combattimento visto che Michael ha dichiarato di aver già sistemato le cose con Whistler. Lechero non sente spiegazioni e vuole uno dei due morto. Le guardie scoprono Hurtado svenuto e notano la corda di fuga calata da una cella di Sona. Irrompono così in prigione e fermano lo scontro tra Michael e Whistler quasi giunto a conclusione, con Whistler ad un passo dall'uccidere Michael con un sasso.Mahone è in albergo ripulito e lavato ma in piena crisi di astinenza. Lang e Sullins, i suoi ex colleghi dell'FBI scoprono il suo problema con la droga e gli dicono che l'interrogatorio avverrà il giorno seguente di mattina. Mahone sembra non essere in grado di sopportare l'attesa a causa del suo bisogno di droga. Il colonnello Escamilla e i suoi soldati accusano Lechero di aver perso il controllo della prigione e uccidono Papo. T-Bag spera di poter diventare il rimpiazzo di Lechero visto che quest'ultimo viene pubblicamente privato dei suoi poteri dal colonnello Escamilla, che rivela inoltre tutte le agevolazioni che Lechero ha avuto a discapito dei detenuti, creando malcontento tra gli stessi. Lechero e Sammy ipotizzano che il tentativo di fuga sia opera di Michael e lo vanno a prendere in cella per interrogarlo e ucciderlo. Pike dice a Susan che la fuga è fallita, i rapitori decidono quindi di andarsene dal posto di scambio, ma Sucre li ferma causando un incidente tra la sua macchina e il furgone. Interviene in quel momento Lincoln, che ha abbandonato Sofia in quanto è stato minacciato dalla stessa con una pistola, uccidendo un rapitoei e prendendo in ostaggio Susan. Ma è tutto inutile visto che un altro rapitore ha in ostaggio LJ e lo minaccia di morte. Lincoln, convinto da Susan che loro sono preparati a morire a causa del loro lavoro, è costretto a lasciarli fuggire, ma riesce ad ottenere un'altra possibilità per liberare Whistler e riavere suo figlio; Una volta partito il furgone della donna nota però a terra tre sacche per cadaveri. Lechero invece di uccidere Michael gli confessa di voler fuggire con lui e gli salva la vita in cambio di un posto nel prossimo tentativo di fuga. Nel frattempo Whistler ha un incontro in prigione con Susan dove le comunica di poter concedere ai fratelli ancora quattro giorni per evadere; I due discutono anche della tempistica per sistemare una qualche faccenda una volta usciti mentre Michael segue di nascosto il dialogo dalla sua cella.

Lincoln dice a Michael che hanno a disposizione altri giorni per evadere e che al punto di scambio ha visto tre sacche per cadaveri, evidentemente destinate a loro due e LJ. Michael non riesce però a perdonare il fratello per avergli mentito riguardo a Sara. Susan, ovvero Gretchen, riceve la visita del generale, l'anziano che le ordina di fare un'irruzione a Sona e di distruggere ogni cosa, il piano "Fuoco e fiamme"; Poco dopo la donna lo riferisce a Whistler al quale aggiunge inoltre di uccidere Scofield. Sofia riceve la telefonata del proprietario di un appartamento affittato a un certo James Whistler; la donna si reca poi nel posto e qui nota dei documenti sminuzzati ed un passaporto dove il suo compagno risulta chiamarsi Gary Miller. Arriva però immediatamente Susan che intima alla donna di starne fuori. Mahone racconta all'agente Lang di quando ha iniziato a drogarsi a causa di Shales e la supplica di procurargli alcune pasticche in modo che possa presentarsi all'udienza in buone condizioni. Whistler sta per pugnalare Michael quando arriva Lechero con il quale i due avevano un appuntamento. Il piano del boss prevede infatti di scavare il tunnel che collegava l'ex-blocco B della prigione al blocco A. Whistler, poiché si avvicina l'ora dell'irruzione, comincia però a mostrarsi molto nervoso. Lincoln e Sucre, intanto, prendono in affitto una casa nel bosco e registrano il suono di alcuni colpi di pistola. Michael, visto il rifiuto di Lechero di fargli usare il telefono, chiede a McGrady di far recapitare tramite il padre un messaggio per Lincoln. Whistler dice a Sofia di stare lontana da Lincoln; la donna gli rivela quindi di essere a conoscenza dell'appartamento ma l'uomo nega assolutamente. Lincoln riceve il messaggio di Mike che recita "non tornare a casa per cena" che nel loro linguaggio adolescenziale significava di guardarsi le spalle; Sofia, intanto, lo raggiunge e gli racconta sia del passaporto di James sia della raccomandazione che il compagno le ha fatto; Poco dopo, come prevedeva il fratello, vengono presi di mira da alcuni uomini di Susan, ma Lincoln riesce a disarmarli e ad uccidere uno di loro che aveva preso in ostaggio la ragazza. L'agente Lang non fa in tempo a consegnare le pasticche a Mahone per l'udienza e l'uomo comincia a comportarsi di fronte i giudici ovviamente in maniera strana. Lincoln telefona a Michael sul cellulare di Lechero ma a rispondere è Sammy; Lechero, dopo aver redarguito Sammy sull'utilizzo del cellulare, fa lo stesso con Michael prima di allungargli il telefono. Mentre Michael continua a nutrire dei dubbi riguardo a Whistler, la telefonata di Lincoln sulla scampata esecuzione gli fa intuire quanto ormai non siano più necessari alla Compagnia e che la stessa è intenzionata ad estrarre Whistler da sola. Dopo pochi istanti un paio di elicotteri arrivano a Sona sparando alle guardie; Whistler raggiunge il tetto ed aspetta una fune per l'evasione ma Michael lo raggiunge e, dopo una colluttazione, i due si aggrappano alla fune. Il ritardo procurato dall'intervento di Michael dà la possibilità alle guardie di schierarsi costringendo così gli elicotteri ad annullare la missione e lasciare quindi Whistler a Sona. Susan sa che questo fallimento non sarà perdonato come il primo. Lang si scusa con Mahone per non essere arrivata in tempo e gli comunica di doverlo riportare a Sona. Subito dopo la fuga degli elicotteri i carcerati vengono radunati in cortile e fa il suo ingresso in prigione il generale Zavala che prende immediatamente di mira Michael al quale dice che dovrà presto dire addio a Sona e lo scorta all'esterno.

Il generale Zavala conduce Michael nel suo ufficio per interrogarlo ma il ragazzo nega qualsiasi coinvolgimento con le recenti tentate evasioni. Lo porta quindi in una gabbia ricoperta di plastica all'esterno in modo da costringerlo a cooperare. Lincoln viene portato via da Susan che, visti gli ultimi sviluppi gli fa vedere per pochi momenti il figlio LJ per farlo considerare ancora parte del piano. Mahone torna a Sona e l'agente Lang, prima di lasciarlo, gli regala un portafortuna che apparteneva al padre dimostrandogli il suo amore. Bellick si rifiuta di pulire il vomito di un altro detenuto e per questo Cristobel gli lancia la zampa di gallina. Sucre è costretto a portare dentro la prigione un altro pacchetto. Mentre Michael continua a sopportare il caldo asfissiante della gabbia in cui è stato rinchiuso, Whistler e Lechero continuano a lavorare per la fuga. T-Bag, intanto, ha intuito qualcosa e chiede all'australiano di prendere parte all'affare; in cambio farà modo che esca di scena Sammy che potrebbe risultare di ostacolo. Sucre, dopo aver litigato con Lincoln, viene contattato da Susan che gli offre dei soldi in cambio di informazioni su Lincoln; In realtà i due si erano messi d'accordo per avvicinarsi alla donna. Michael viene convinto dal generale Zavala a dirgli la verità: nonostante il generale si mostri inizialmente parecchio scettico, si muove per trovare conferma alle parole del ragazzo. Convoca nel suo ufficio quindi anche Whistler che è costretto a fare il nome di Gretchen Morgan per evitare di essere torturato. Grazie alla collaborazione di Lincoln, la donna viene portata a Sona dove,:dopo aver resistito da professionista ad alcune tortura non facendo altro che aumentare i sospetti del colonnello Zavala, confessa di essere semplicemente incaricata di tenere in custodia LJ e rivela il posto in cui è tenuto il ragazzo, conducendovi il colonnello. Arrivati sul posto, riesce però facilmente a liberarsi delle guardie che la tenevano e ad uccidere il generale; Subito dopo la donna chiama Lincoln. Bellick, grazie a un espediente, riesce a sconfiggere Cristobel. Mahone, in preda alla crisi di astinenza, rifiuta la droga offertagli da T-Bag. Michael e Whistler vengono a sapere della fine del Generale e sono costretti perciò a tornare in carcere dove Michael inizia ad avere ancora più sospetti sell'uomo che deve far evadere. Sammy apre il pacchetto che gli è stato mandato da Augusto e scopre al suo interno una pistola, dovendo ora scegliere se eliminare Lechero.

Nel piano di evasione prende parte anche T-Bag. Sammy prende il posto di Lechero nella gestione del carcere minacciandolo con la pistole e come prima cosa decide di offrire una cassa di rum a chi gli porterà Michael Scofield. T-Bag invita Bellick ad evadere con lui e con gli altri a patto che affronti Sammy e lo elimini. Susan dà a Sucre un assegno circolare da 25000 dollari per le informazioni ricevute. Michael mette alla prova Whistler utilizzando gli appunti contenuti nel suo libro sugli uccelli. Lincoln, con l'aiuto di Sofia, si reca da un uomo di nome Oswerto per procurarsi un ordigno esplosivo. L'incontro tra Bellick e Sammy ha inizio e vede quest'ultimo vicino alla vittoria quando viene avvertito da uno dei suoi scagnozzi che Scofield si trova nei sotterranei. Arrivati sul posto riescono a bloccare Whistler e minacciano di ucciderlo se Scofield non dovesse uscire dalla stanza chiusa elettronicamente con una combinazione numerica. Sucre sale nell'auto di Susan e di nascosto posiziona l'ordigno esplosivo ricevuto da Lincoln sotto il sedile; Susan però gli dice che ha capito l'intenzione di Lincoln e Sucre di raggirarla e gli riferisce che l'assegno che gli ha dato è indirizzato a Maricruz Delgado, minacciandolo che la, senon dovesse collaborare, la donna potrebbe rischiare la vita. Mentre scende dalla macchina non riesce ad afferrare l'ordigno che così resta nell'auto di Susan. Michael decide di aprire la porta del sotterraneo e Sammy si accorge del buco creato nel soffitto; Michael gli rivela il piano di fuga e l'uomo decide di infilarsi nel buco per dare un'cchiata proprio nel momento in cui i puntelli cedono travolgendolo. Poi Mahone e Lechero fanno fuori gli scagnozzi di Sammy che vengono gettati nel cortile della prigione dal vecchio capo, facendo capire che ancora comanda lui. Anche Bellick fa ora parte del gruppo dei fuggitivi. McGrady chiede a Michael di portarlo con sé fuori dal carcere in cambio di un po' di soldi ma questi rifiuta categoricamente. Sofia, dopo aver ricevuto da Lincoln un pegno raffigurante la Tour Eiffel, località in cui la donna vorrebbe recarsi, decide di chiudere la sua storia con Whistler e getta i vestiti contenuti nel loro armadio; In un sottofondo di un borsone da pesca trova però un valigetta a combinazione. Lincoln dice a Michael che Sofia ha trovato un passaporto di Whistler dove risulta chiamarsi Gary Miller e che quindi non è un pescatore ma un impostore.

Michael e gli altri continuano a scavare il tunnel, ma quando comincia a piovere capiscono che dovranno uscire quella notte stessa a causa della conca che si è formata. Per riuscire nell'evasione, dovranno staccare la corrente, ma purtroppo c'è un generatore di emergenza che si attiva quando quello principale si blocca. Grazie all'aiuto di Sucre, Michael riesce a scoprire il lasso di tempo tra lo spegnimento e l'accensione dei due generatori: 30 secondi. Gretchen ha scoperto della bomba messa da Sucre nella sua macchina e minacciando Maricruz strappa all'uomo la confessione che Michael è insicuro se dare alla compagnia Whistler o no. Così, Sophia viene presa dagli uomini di Susan e, tramite una conversazione con tanto di tortura via telefono, questa dice che vuole immediatamente le coordinate da Whistler. Dopo ore passate sul libro, Whistler trova le coordinate e, dandone una metà a Susan, patteggia con la donna il resto dei numeri con la vita dei prigionieri e dei prossimi fuggitivi confidando nell'aiuto di Michael; La donna, riluttante, accetta ma da loro esclusivamente 24 ore per entrare in possesso delle coordinate complete, pena la morte di Sofia e LJ. Michael decide di portare con sé anche McGrady, accontentando la sua richiesta. Sucre riesce a mettere fuori uso le jeep dei soldati per la ronda notturma, ma, proprio quando sta per andare, viene fermato da una guardia che gli comunica che sul nome Jorge Rivera, la falsa identità di Sucre, c'è un ordine di arresto. Il tunnel è pronto, ma quando Michael comunica che ci saranno solamente 30 secondi per evadere, Lechero e T-Bag minacciano Whistler e si mettono in prima fila pronti a scappare seguiti da Bellick mentre Mahone, ritornato lucido dopo aver smesso di drogarsi, si allea con Michael. Lincoln deve occuparsi di far saltare la corrente, e rubando un autobus, riesce a distruggere il palo d'alimentazione della corrente di Sona, dando così il via all'evasione.

Lechero è il primo ad uscire, seguito da T-Bag e da Bellick; Michael non esce e viene esortato dai fuggitivi ancora nel tunnel a cui il ragazzo rassicura di non preoccuparsi. Improvvisamente, e molto prima dei 30 secondi, il generatore di emergenza si attiva e la luce torna facendosi sì che i tre malcapitati fuori dal buco vengano scoperti ancora nel bel pieno della "Terra di Nessuno". Le guardie sparano a Lechero che rimane ferito ad una spalla. Il piano di Michael era appunto questo, crearsi un diversivo e approfittare dello scompiglio. I tre catturati vengono obbligati a confessare all'interno delle mura di Sona, Bellick indica la via utilizzata da loro tre, ed elenca anche i prigionieri rimasti al loro interno ma ormai è troppo tardi, i militari trovano il tunnel vuoto e senza traccia degli evasi. Scofield, Mahone, Whistler e McGrady fuggono appena in tempo da Sona passando sotto i camion delle guardie e strisciando via dal buco nelle reti corrose tempo prima dall'acido spruzzato da Sucre. Lincoln si dà da fare per organizzare il trasporto. Le guardie scoprono il buco ma ormai i fuggitivi hanno diversi minuti di vantaggio. Si fa mattina. I quattro scappano attraverso la giungla circostante Sona in direzione della spiaggia dove incontrano Lincoln, rallentati da Whistler che cadendo si storge la caviglia. A questo punto i fratelli dissotterrano la scatola che Lincoln, insieme a Sofia, aveva sepolto in riva al mare qualche giorno prima contenente dei respiratori da sub. Il piano è arrivare in apnea fino ad una distanza di sicurezza e farsi raggiungere da Sucre sulla barca a largo della costa. McGrady non sa nuotare e deve farsi aiutare da Michael ma il problema principale è che Whistler ha perso il libro contenente le coordinate nella "Terra di nessuno". I cinque si immergono e le guardie, convinte di cercare una barca, non riescono ad avvistarli neanche al largo attraverso i binocoli. Il depistaggio però fallisce quando i militari trovano le scarpe dei fuggitivi, tolte per facilitare il nuoto, e capiscono che essi sono da qualche parte, nell'oceano ed avvisano la guardia costiera. I fuggitivi arrivano ad una boa e vi si aggrappano in attesa di Sucre, che è ancora a Sona alle prese con guai peggiori, ma in secondo piano rispetto alla cattura degli evasi e quindi lasciato ammanettato nell'ufficio. Una barca si avvicina alla boa ma, mentre i cinque temono il peggio, al timone c'è il padre di McGrady, che, arrivato al porto e vedendo ancora la barca ormeggiata ha fortunatamente navigato nella giusta direzione, carica tutti e li porta in salvo. Arrivati a terra McGrady e il padre si separano dagli altri, ed avviandosi verso il confine colombiano incontrano un posto di blocco della polizia. Michael, Lincoln, Mahone e Whistler si avviano invece in un luogo sicuro ma vengono raggiunti dagli agenti della Compagnia grazie ad un localizzatore inserito da Susan nel cronometro lasciato a Whistler durante l'ultima visita a Sona; Durante l'inseguimento i quattro raggiungono la baita nel bosco affittata da Lincoln e Sucre e nasce una sparatoria. Sucre, approfittando dell'evasione, tenta inutilmente di farsi rilasciare dalla guardia per il suo reato minore. Susan raggiunge la baita e scopre che la sparatoria era una copertura, ideata utilizzando le registrazioni degli spari fatte in precedenza da Lincoln e Sucre, per fuggire dal retro del fabbricato e far perdere le loro tracce; La donna viene ora ricattata da Lincoln, in possesso di qualcosa di loro interesse. I fuggitivi si recano in un magazzino abbandonato per effettuare lo scambio con Susan. Berrick viene interrogato dalle guardie ma non riesce a rivelare nulla e così, dopo che l'ex guardia sviene, arriva il turno di T-Bag; L'uomo, prima di venire torturato, trova il libro perso da Whistler ed incastra Sucre, appena rilasciato dal nuovo generale grazie al suo reato banale, ed ora riconosciuto ed arrestato come uno degli "Otto di Fox River". Lincoln decide di vendicarsi di Mahone per aver sparato al padre quando lavorava per l'FBI; L'uomo punta la pistola contro Mahone ma nel frattempo Whistler, che non vuole essere consegnato a Susan, fugge rubando un'auto ad un passante, dando modo di dileguarsi anche all'ex agente dell'FBI. Susan si sta inoltre dirigendo verso la loro posizione convinta di trovare Whistler.

Dopo un inseguimento, i fratelli riescono a catturare James e combinare lo scambio in un museo locale, un posto pubblico e dotato di metal detector. Sucre intanto continua ad essere torturato ma non tradisce l'amico neanche davanti alle minacce di morte. T-Bag truffa Lechero facendogli credere di poter corrompere una guardia per farli evadere da Sona ma in realtà lo soffoca con un cuscino, con la promessa di Lechero di farlo in fretta. Prima di venire ucciso, Lechero accetta e si fa consegnare dei soldi dalla prostituta che lo visitava in carcere, ed a cui T-Bag si era affezionato, donandone una parte ai detenuti di Sona come dono per diventarne, indirettamente, il nuovo capo. Sucre, dopo aver ricevuto una telefonata da Michael a cui dice addio di fronte alle guardie, viene richiuso nel carcere di Sona. Il piano di Michael riesce ed I fratelli riabbracciano LJ mentre Sofia, venuta a conoscenza dell'inesistenza delle fantomatiche coordinate, abbandona Whistler aggregandosi a Lincoln; Per uscire dal museo senza venire uccisi, Michael fa scattare l'allarme nascondendo dei souvenir nella tasca di Whistler che, una volta perquisito, viene fermato dalle guardie. Susan, stanca delle perdite di tempo, ordina ai suoi uomini di eliminare le guardie, dando vita così ad una sparatoria in cui l'unica a rimanere ferita è Sofia. Michael è pronto ad eliminare Susan sparandole alle spalle ma viene anticipato da una guardia che, sparando al suo furgone, la fa fuggire assieme a Whistler. Mahone si rilassa in un bar proprio di fronte ad una banca. Luis, ovvero McGrady, grazie ad uno stratagemma del padre, riesce a riabbracciare la sua famiglia in Colombia, dove viene accolto con una grande festa. Sofia viene portata in ospedale dove viene medicata senza problemi e riferisce a Michael di una valigetta di Whistler nel suo appartamento; Michael vi si reca immediatamente trovando dei documenti di un certo Jason Lief, residente a Scottsdale Arizona. Lincoln tenta di dissuadere il fratello dal vendicarsi di Susan ma l'uomo ha già deciso ed i due si separano, con Michael diretto ad uccidere la donna e Lincoln dedito a curare Sofia. Bellick e Sucre sono distrutti dall'essere stati incarcerati a Sona e soprattutto il portoricano in quanto sa di non poter mai più rivedere la sua donna. Mahone viene raggiunto al bar da Whistler a cui si allea nel suo progetto con Susan, avvertendolo della sicura vendetta di Michael.

Tre settimane dopo la fuga da Sona, Michael va in cerca di Whistler e Gretchen/Susan per vendicarsi della morte di Sara. Whistler, per conto della Compagnia, deve recuperare una scheda, con l'aiuto di Gretchen e Mahone, che si finge un autista. Fingendo di volerla acquistare per 50 milioni $, Whistler riesce a recuperarla ed uccide coloro che l'avevano sottratta alla Compagnia. Michael, dopo aver elaborato un piano e lasciato le sue memorie, trova Whistler nell'intento di fare una copia della scheda all'insaputa di Gretchen. Quando la donna compare, Michael cerca di ucciderla, ma si ferma quando scopre che Sara è ancora viva. Alcuni giorni prima, il carcere di Sona ha preso fuoco e tra i detenuti che sono riusciti a fuggire vi sono T-Bag, Bellick e Sucre. Sucre e Bellick riescono a passare il confine e viaggiano insieme fino a casa, ma quando Fernando si reca all'ospedale per vedere sua figlia appena nata viene catturato dalla polizia assieme all'ex guardia carceraria. T-Bag, tramite un contatto panamense, assolda degli uomini per attraversare il confine ed andare in cerca di Michael per vendicarsi di lui, ma viene tradito e lasciato nel deserto assieme all'uomo che gli aveva organizzato il viaggio. Pur ferito, il suo pensiero è quello di non farsi scappare il libretto sugli uccelli di Whistler che, ne è certo, o lo condurrà da Michael o condurrà Michael a lui. Il generale della Compagnia scopre che la scheda non è quella originale ed, incolpando Gretchen, ordina che venga uccisa. Sarà un nuovo killer ad eseguire l'ordine: Wyatt Mathewson, che dovrà ritrovare la scheda originale e spazzare via tutti coloro che hanno avuto a che fare con Whistler. Mahone convince Michael a parlare con Whistler per sapere dov'è Sara. Whistler gli rivela che questa ha acquistato un biglietto per Chicago e che, in realtà, egli lavora per l'FBI per smantellare la Compagnia e per farlo deve accedere alla scheda, chiamata Scylla, che contiene il libro nero della Compagnia. Michael deve aiutarlo a trovare il luogo dove viene tenuto il computer in grado di decriptarlo e nel libretto sugli uccelli vi erano importanti informazioni che lo avrebbero aiutato a trovare tale luogo, ma in quel mentre Whistler viene colpito a morte da Wyatt. Mahone e Michael sono costretti alla fuga e Scylla torna nelle mani del generale. Lincoln, che si trova a Panama con Sofia e L.J., viene arrestato per aver ucciso un membro della Compagnia che, a sua volta, lo stava inseguendo per ucciderlo. Wyatt si reca a casa dell'ex moglie di Mahone e, per farlo uscire allo scoperto, uccide suo figlio. Quando l'ex agente dell'FBI ritorna dalla sua famiglia viene fermato dai poliziotti che gli impediscono di entrare e viene arrestato in quanto ricercato. Anche Michael viene arrestato, l'agente della Sicurezza Nazionale Donald Self, tuttavia, gli propone un'alternativa a 15 anni in prigione: lavorare per lui per smantellare la Compagnia. Per questo occorrerà recuperare e decriptare Scylla, progetto a cui stava lavorando da anni anche suo padre, Aldo Burrows. Lincoln potrà aiutarlo perché l'FBI ha stretto un accordo con le autorità panamensi per fargli scontare la pena negli Stati Uniti. Bruce Bennett, l'amico di famiglia di Sara, che già aveva aiutato Michael in passato, paga la cauzione per i fratelli e li porta da Sara, che si era rifugiata da lui. Sara e Michael sono felicemente riuniti e la donna mostra al compagno gli abusi subiti a causa della Compagnia. All'inizio Micheal e Lincoln non accettano la proposta di Don Self, ma quando Wyatt prova nuovamente ad ucciderli, i due fratelli si ricredono perché in ballo c'è anche la loro vita. Viene così formata una squadra formata da Michael, Lincoln, Sara, Mahone, Bellick e Sucre. A tutti vengono date nuove identità, rammentandoli di non provare a scappare, e Michael, conscio che non tutto si può nascondere, si sottopone al trattamento laser per rimuovere il suo peculiare tatuaggio.

L'agente Donald Self conduce il gruppo nel loro quartier generale, non prima di aver fatto indossare a tutti delle cavigliere GPS. Qui è presente un altro detenuto, con cui ha gli stessi accordi, che prenderà parte all'operazione insieme alla squadra capitanata da Michael: Roland Glenn, un hacker asiatico. T-Bag insieme al suo "compagno" panamense vagano esausti per il deserto. Poco dopo, viene attaccato dall'altro uomo che, affamato, vuole ucciderlo per nutrirsi, ma T-Bag ha la meglio e, riluttante, decide di fare lo stesso. L'operazione di recupero di Scylla passa attraverso il riconoscimento dell'uomo a cui è affidata la scheda, denominato "Custode" e del suo autista, che Mahone ricorda essere sempre in disparte. Mahone, grazie all'aiuto di Donald, che gli fornisce una lista di possibili indiziati, riconosce l'autista del Custode e seguendolo, trovano l'abitazione del Custode. Sara avvicina la domestica di quella casa e le inserisce nella borsa un congegno ideato da Roland, che consente di avere traccia di ogni onda elettronica e di registrarne i dati. Michael con una telefonata riesce a far avvicinare la domestica alla stanza in cui è contenuta Scylla, in questo modo il congegno di Roland riesce ad imprimere i dati su di esso. Per recuperare il congegno, Bellick e Mahone fingono di rubare la borsa alla domestica ma, sfortunatamente, la stessa l'ha lasciato in casa considerandolo un oggetto del suo capo. Michael e Mahone, allora, s'introducono nell'abitazione, distraendo con un allarme le guardie e recuperano il congegno. T-Bag incontra due ragazzi su un quad e si fa dare un passaggio fino a San Diego, dove con le indicazioni contenute nel libretto sugli uccelli di Whistler recupera una documentazione comprendente un fascicolo, delle tessere e una chiave, dopodiché si dirige a Los Angeles. Wyatt, dopo aver indagato inutilmente in tutti i carceri federali alla ricerca dei fratelli Burrows, si presenta da Bruce Bennet per avere informazioni sul nascondiglio degli stessi. Inoltre, si scopre che Gretchen è ancora viva, imprigionata e torturata dallo stesso Wyatt perché convinto che sappia ancora qualcosa. Arrivati al quartier generale, Roland scopre che il contenuto di Scylla è solo una parte, e che per essere letto ha bisogno di altre parti, da qui il nome Scylla che indica un mostro mitologico a sei teste, come ricordato dal padre dei fratelli. Mancano quindi da recuperare altre cinque schede in mano ad altrettante persone sconosciute. La puntata si conclude con Michael, di fronte ad uno specchio, sanguinare dal naso.

Michael, dopo aver scoperto che per trovare Scylla ci vogliono in tutto ben 6 schede, si scaglia contro Don Self in un acceso dialogo, accusandolo di non aver detto tutta la verità sull'operazione. Il tempo stringe e lo stesso agente comunica a Scofield, che dovranno trovare il prossimo Custode entro la giornata, altrimenti torneranno tutti in prigione. Insieme agli altri membri del team, riesce a decriptare una mail ricevuta dal primo Custode, che contiene un messaggio in codice riguardante un appuntamento con un altro Custode di Scylla. Così, per trovare la fonte originale della mail, Michael e Roland si recano in un edificio pubblico dove vi è una server room che monitora ogni file che passa in internet, registrandolo poi tramite l'indirizzo IP. Grazie anche all'aiuto di Sara, che procura loro il pass per entrare nella server room, i due riescono nell'intento, ma quando Sara viene scoperta, per salvarla Michael fa scattare l'allarme antincendio in modo da far evacuare l'edificio e darle la possibilità di fuggire. Lo stesso Scofield, però, commette un errore: rientrando nella server room chiude la porta ad allarme innescato e questa viene chiusa ermeticamente, facendo scattare l'aspirazione dell'ossigeno nella stanza come sistema difensivo per l'integrità dei server in caso di incendio. Poco prima che finisca l'ossigeno Lincoln riesce a salvarli distruggendo lo spesso vetro della stanza con un'accetta presa in prestito dai vigili del fuoco. T-Bag, dopo aver trovato diversi documenti riguardanti Whistler, va nell'appartamento di cui ha rinvenuto la chiave e lì cerca di scoprire di più su un assegno d'indennità intestato a Cole Pfeiffer, probabile altra identità di Whistler, garantitogli da una compagnia chiamata Gate. T-Bag si finge al telefono il suddetto Pfeiffer e riesce a scoprire che nell'azienda Gate tutti quanti lo stanno aspettando, in quanto considerato uno dei migliori venditori del mondo. Il pluriomicida evaso da due carceri, grazie anche al fatto che nessuno ha mai visto il viso di Cole Pfeiffer, capisce che questa è l'occasione buona per fare un po' di soldi e scoprire di più sui piani di Whistler. Mahone scopre la verità riguardo a quanto accaduto alla sua famiglia: il killer Wyatt ha ucciso il figlio Cameron di fronte alla ex moglie Pam. Mahone chiama così la sua ex collega dell'FBI, l'agente Lang, chiedendole di procurargli informazioni su chi abbia fatto fuori suo figlio, per potersi vendicare. Senza volerlo, Lincoln ascolta la conversazione e prende atto della notizia. Wyatt, nel frattempo interroga Bruce Bennett, cercando informazioni utili sulla posizione dei due fratelli, drogandolo con pesanti dosi di allucinogeni. Sucre e Bellick sono appostati davanti alla casa del primo Custode per monitorarne i movimenti. L'ex guardia carceraria propone a Fernando di scappare in Messico ma durante il discorso l'FBI irrompe e li arresta, non prima che Sucre sia riuscito, tramite un sms, ad avvisare Michael. Questi, assieme ai compagni presenti nel loro rifugio, scappano, e Scofield riceve una chiamata dall'agente Don Self che lo informa del fatto che l'intera operazione è andata a monte per voleri superiori. Durante la fuga, Michael riesce a scoprire il messaggio in codice contenuto nella mail, ovvero le coordinate del meeting del Custode. Lincoln e gli altri vengono però catturati e l'unico che riesce a fuggire è lo stesso Michael, che va verso il luogo dell'incontro. Qui riesce a filmare con il cellulare il meeting fra tutti e 6 i Custodi. Mostrandolo a Self, vista la prova così importante, l'uomo si assume la responsabilità di riaprire l'operazione e libera l'intera squadra. Wyatt, dopo essersi fatto dire da Bruce dove risiede Sara Tancredi, lo uccide. Lincoln prova a confortare Mahone dicendogli che lo aiuterà a trovare chi ha ucciso suo figlio, buttando così alle spalle i vecchi problemi che li riguardavano.

Michael e gli altri continuano la ricerca sulle schede di Scylla e, grazie al video dove venivano ripresi tutti e 6 i Custodi, riescono a risalire, tramite una targa, al loro secondo obbiettivo: Lisa Tabak. Avvicinarsi a lei però è impossibile, infatti è sempre circondata dalle sue guardie del corpo. Intanto, T-Bag si incammina per l'incontro alla Gate, quando scorge seduti ad un tavolo Michael, Lincoln e Sucre, che stavano sorvegliando la Tabak. I fratelli lo inseguono ma T-Bag riesce a fuggire. Don Self comunica a Sara la morte di Bruce Bennett e questa crolla in un forte stato di depressione, tanto da ricadere in un vecchio vizio, l'alcol. Wyatt è sulle sue tracce per arrivare a Scofield. Michael, Lincoln e Mahone intanto, per avvicinarsi a Lisa e permettere al dispositivo di Roland di copiare i dati della scheda, si travestono da poliziotti e partecipano a una manifestazione di beneficenza della polizia di Los Angeles, chiamata "Aquile e Angeli", dove questa è ospite d'onore. Grazie all'astuzia di Scofield, il gruppo riesce a copiare il contenuto nella scheda ed a dileguarsi, ad eccezione di Lincoln che viene riconosciuto da una guardia della Compagnia, poi eliminata da Bellick. T-Bag riesce ad impersonificarsi come Cole Pfeiffer ed alla Gate gli riservano un ufficio privato. Questi continua a seguire gli appunti del libro di Whistler per capirne i piani, senza però riuscirne ancora a decifrarne lo scopo. Il Generale della Compagnia e Lisa parlano di un'operazione in Laos. Un individuo di nome Xing viene eliminato non essendo riuscito ad incontrarsi con Pfeiffer per recuperare la chiave di Scylla in suo possesso. Sara, uscita dal bar ed incamminatasi verso la base, viene pedinata da Wyatt.

Sara riesce a fuggire da Wyatt che la stava inseguendo, successivamente avverte Michael del pericolo. Mahone incontra Pam a cui chiede di identificare l'uomo che ha ucciso suo figlio, lo stesso Wyatt. Alex così inizia a cercarlo per vendicarsi. Gli altri si muovono per arrivare al terzo Custode, che risiede al Dipartimento del Tesoro, un edificio di massima sicurezza. Per irrompere, e copiare il contenuto della scheda, Don Self riesce a convincere un collega ad andare a pranzo con lui, in modo da liberare l'ufficio accanto a quello dove Scylla viene rinchiusa in una cassaforte a muro di ultima generazione. Don fa entrare Michael, Lincoln, Bellick e Sucre dai sotterranei e questi riescono, tramite un gioco di ascensori e condotti, ad arrivare al piano interessato. Grazie all'aiuto di Sucre e Bellick, che si fingono inservienti dell'edificio, bloccando la porta dell'ufficio incrimanto, Michael e Lincoln riescono a trapanare il retro della cassaforte dal muro opposto ed a copiare la scheda. T-Bag riesce casualmente a trovare dei messaggi nascosti, ma ancora non decodificati, nel libretto di Whistler, ma attira su di sé i sospetti di Trishanne, una segretaria della Gate. La donna, convinta di poterlo ricattare, mente a Sucre e Bellick che cercavano l'uomo nei palazzi circostanti al luogo dell'ultimo incontro al fine di recuperare il libretto. Durante la copia delle schede, Lincoln vede Michael sanguinare dal naso, ricordandogli che quello era un vecchio problema che aveva anche a 13 anni e di chiedere aiuto a Sara. Michael lo prega di mantenere il segreto con la donna. Questa intanto, fa delle ricerche sul Laos, vista la partenza del secondo Custode, Lisa, proprio verso questo paese, che sta affrontando una grandissima crisi economica. Don Self chiede aiuto ad un suo collega per rendere più visibile i volti da un fotogramma del video di Michael dei 6 Custodi. Gretchen, ancora sotto tortura, grazie all'aiuto di un chiodo uccide la guardia che la teneva prigioniera e scappa. Alex cerca Wyatt ma, anche se per poco, non riesce a trovarlo. T-Bag riceve una visita dall'uomo che aveva ucciso Xing, il contatto di Cole Pfeiffer per la compravendita di Scylla, che gli dà un ultimatum sulla ricezione di quanto richiesto, pena la morte. T-Bag deve ora capire quali fossero le intenzioni si Whistler. I resoconti degli esami di Don Self sul fotogramma arrivano riconoscendo ben 5 delle 6 persone. L'ultima, un fantasma di cui non si hanno notizie, viene identificata da Sara come il Generale: il capo della Compagnia. Il Generale, a colloquio con Wyatt in merito alla fuga di Gretchen, viene informato che è stato richiesto un riconoscimento facciale da un agente chiamato Don Self.

Per recuperare la copia della scheda dal quarto Custode, il gruppo si sposta all'ippodromo, dove proprio il Custode ha fatto una puntata su una corsa. Grazie a uno stratagemma, riescono a far entrare il Custode nell'ufficio del direttore, dove hanno precedentemente inserito il dispositivo per la copia dati. La scheda è copiata ma dopo che Mahone riesce a recuperarla, viene preso dai poliziotti per essere in una zona riservata e, nel tentativo di scappare, prende a pugni un poliziotto venendo così arrestato. Don Self prova a farlo liberare ma riesce solamente ad ottenere i suoi effetti personali, tra cui il dispositivo copia dati. Alex, anche per decisione del gruppo, viene lasciato nella cella di detenzione della polizia, in attesa di essere processato. Non essendo riuscito a violare il computer di Don Self, Wyatt incontra l'agente Self e lo intima a farsi gli affari suoi ed a non indagare sul Generale Krantz. Gretchen torna malconcia dalla sorella, all'oscuro del suo vero lavoro e, dopo essersi rimessa in forze ed aver recuperato armi e denaro, saluta la piccola Emily, sua figlia data in adozione alla sorella. Successivamente viene chiamata in obitorio ad identificare il corpo del marito. L'uomo non è altri che Whistler di cui recupera gli effetti personali, tra cui un telefonino ed un mazzo di chiavi. T-Bag continua a scoprire altre mappe nel libro degli uccelli e capisce che la stanza protagonista delle stesse è il ripostiglio del suo ufficio. Proprio qui però, il vice-direttore scopre delle truffe fatte a suo nome, ovvero del suo finto alter ego Cole Pfeiffer, e pretende delle spiegazioni. L'uomo non ci pensa due volte e fugge a gambe levate. Michael e gli altri, nel mentre, individuano il quinto Custode. Mahone gli telefona chiedendogli di trovare Wyatt e di ucciderlo per lui. Michael decide di aiutare Mahone a tutti i costi, considerandolo un membro importante per la squadra. Aspetta così la sua udienza in tribunale e, poco prima che Wyatt esegua il suo compito, riesce a sovraccaricare l'impianto elettrico, facendo spegnere le luci, dando modo a Mahone di fuggire ed a Sara di recuperare la scheda con le sue impronte digitali. Dopo averli rincorsi all'esterno, Wyatt non può far altro che mimare un colpo di pistola all'indirizzo dell'ex agente dell'FBI. Mahone, dopo aver ringraziato gli altri, telefona a Wyatt, con il numero recuperato dall'hotel in cui aveva soggiornato il killer e gli dice che quando lo troverà, lo ucciderà. Mahone butta il foglio in un cestino, che però viene recuperato dall'ambiguo Roland. T-Bag raccoglie le sue cose dall'appartamento di Cole Pfeiffer, ma un attimo prima di scappare, Gretchen lo stende calpestandogli la faccia con i suoi tacchi e minacciandolo con una pistola.

Il quinto Custode si dirige a Las Vegas. Lincoln, Sucre, Sara e Roland lo seguono, mentre Bellick, Mahone e Michael si devono occupare di T-Bag, che si è fatto avanti comandato da Gretchen, che per il momento si mantiene in disparte. T-Bag riesce a catturare Bellick e Michael, oltre a Trishanne, la segretaria della Gate, ma non Mahone, che riesce a fuggire. Don Self, intanto, indaga sul Generale Krantz e cerca di stare alla larga da Wyatt, incaricato di eliminarlo, traslocando da casa. Con un atto di coraggio, come suggeritogli da Mahone, l'agente si presenta dallo stesso Generale minacciandolo di far esplodere uno scandalo mediatico se per caso dovesse succedergli qualcosa. Il Generale, meravigliato dal suo carattere, gli offre un posto di lavoro alla Compagnia, che Don rifiuta. A Las Vegas, la quinta scheda viene copiata grazie a Sucre che riesce ad avvicinarsi al Custode, ferito in guerra alla zona inguinale ed ora impotente, che gli chiede di soddisfare sua moglie. Roland, che non ha perso il vizio del gioco, viene beccato nel casinò e gli viene confiscato il dispositivo copia dati. Lincoln rivela a Sara dei problemi di Michael riguardanti un'epistassi che può portare all'aneurisma, che causò la morte della loro madre all'età di 31 anni. Michael decifra le mappe contenute nel libro di Whistler, che scopre essere una piantina della Gate con il percorso necessario per raggiungere il luogo per la decodificazione di Scylla. Dopo che Gretchen si libera del fastidioso superiore di Cole Pfeiffer, T-Bag porta Michael al palazzo ed insieme scoprono una stanza sotterranea segreta. Qui, però, T-Bag viene bloccato da Mahone, avvertito da Michael, che lo rinchiude in una stanza senza possibilità di fuga. Michael afferma che il luogo dell'irruzione è alla Gate e che il locale incriminato è proprio vicino all'ufficio del Generale. Gretchen ha le parti mancanti della piantina e telefonando a Michael, scioccato, gli comunica che se vuole che lo aiuti deve liberare T-Bag e collaborare.

Per completare Scylla manca solo l'ultima scheda, quella del Generale Krantz. Dopo che il dispositivo di Roland è andato perduto, Lincoln pensa a un piano decisamente burrascoso, ovvero un agguato al Generale simulando un incidente d'auto contro la sua macchina, in modo da potergli rubare e copiare la scheda. Roland è oramai fuori dal gruppo e, per paura di tornare in prigione, chiama il killer Wyatt per dirgli dove si trovano Scofield e Burrows. Inoltre, spiffera il piano di Lincoln, così che il killer possa avvisare il Generale in tempo per salvarsi. Sara discute preoccupata con Michael riguardo al suo problema. Wyatt, arrivato sul posto proprio un paio di secondi prima dell'inizio del piano di Lincoln, spara diversi colpi e colpisce Sucre allo stomaco che, solo grazie a un intervento chirurgico lampo di Sara, riesce a salvarsi. La stessa Sara intanto deve affrontare il fatto che Gretchen, insieme a T-Bag, oramai fa parte della squadra. Gretchen invita Sara ad incontrarsi per seppellire l'ascia di guerra dando la possibilità alla donna di ferirla fisicamente esattamente come lei fece durante la prigionia. Sara inizia a ferirla sulla gola, spiegandole di essere riuscita a fuggire grazie a Michelle, una guardia che le passò la chiave e che venne uccisa per quel tradimento, promettendole vendetta. Dopo aver ricevuto un'ulteriore visita dall'uomo asiatico, con il quale Gretchen si accorda per vendergli Scylla a 125 milioni di dollari, T-Bag si allea con Trishanne per accaparrarsi l'incredibile somma di denaro. Dopo che il piano di Lincoln è saltato, tutti capiscono che a venderli è stato Roland, così Michael, capendo che sarebbe scappato, gli chiede di fare delle ricerche con il computer portatile, dove lo stesso Scofield ha impiantato una cimice. Così quando l'hacker si incontra con Wyatt per rivelare dove si nascondano i due fratelli, il gruppo è lì ad attenderlo, ma prima di intervenire assistono impotenti alla brutale esecuzione di Roland per mano del killer. Alex si avventa violentemente su Wyatt, ma viene bloccato da Lincoln. Il Generale, avendo capito della pericolosità dell'agguato sventato, decide di far spostare Scylla immediatamente. Roland muore tra le braccia di Michael che, anche dopo averlo tradito, non lo abbandona.

Lincoln cerca, infruttuosamente, di ottenere informazioni da Wyatt, picchiandolo. Dopo che il Generale Krantz decide di spostare Scylla e il suo contenuto, Gretchen decide di recarsi da lui ad armi spianate per vendicarsi del torto subito in precedenza. Il Generale però non sa che lei ora sta lavorando con Michael e Don Self e così cerca di rientrare nelle sue grazie seducendola. La donna pare infatuata dell'uomo e pretende di essere la sua sola compagna, litigando con Lisa. T-Bag fa entrare Michael, Lincoln, Sucre e Bellick alla Gate, dove seguono il percorso sotterraneo che dovrebbe portarli al quartier generale della Compagnia dove dovranno decodificare Scylla. Sorge, però, un grosso problema, un impianto idrico passa proprio attraverso quei condotti, cosicché Scofield decide che l'unico modo per continuare è passarci attraverso utilizzando un grosso tubo di ferro. Lincoln e Bellick riescono a distruggere la centralina che controlla lo scorrimento dell'acqua, in modo che gli altri possano cominciare a lavorare per far passare il grosso tubo. Durante questi lavori, però, Michael si sente male e sviene. T-Bag deve affrontare un investigatore della polizia che sta cercando notizie sulla morte di Andrew Blauner, ucciso da Gretchen. Sara fa parlare Wyatt, fingendo di essere solidale con lui, ma in realtà la donna sta registrando tutto e quindi Don Self, dopo aver manomesso la registrazione, chiama il Generale e gli fa credere che i componenti della squadra a cui dava la caccia sono morti. Il Generale, che nel frattempo si era attivato per rimettere in circolo la voce degli "Otto di Fox River", decide di abbandonare il piano, convinto di non avere più nulla da temere. L'uomo, dopo aver comunicato la morte di Michael ai 6 Custodi ed a Gretchen, ordina comunque a Lisa di procedere con il trasferimento lampo di Scylla. Wyatt viene così lasciato da solo con Mahone, che ha finalmenete il via libera per vendicarsi del killer. Dopo una lunga tortura ai limiti del dolore fisico e mentale, Alex mette in contatto Wyatt con la ex moglie Pam a cui fa chiedere scusa per l'uccisione del figlio. Alex, dopo aver legato le mani di Wyatt ad una prisma di cemento, lo getta nell'oceano, placando la sua vendetta. T-Bag, sfruttando le minacce ricevute da Blauner riguardo a certi pagamenti errati, le fa sue e le utilizza come prova della colpevolezza dell'uomo, datosi, secondo la versione ufficiosa, alla fuga. Lincoln e Bellick tornano nei sottorranei ad aiutare Michael e Sucre con il tubo, ma quando questo sembra aver raggiunto l'altra sponda, l'asse che lo sosteneva cede proprio mentre la pompa dell'acqua ritorna in funzione. Sembra tutto perduto quando Bellick decide di sacrificarsi per il gruppo e sollevarlo con le proprie forze dall'interno della conduttura idrca, rimanendo però travolto dall'enorme massa d'acqua rientrata in circolo. Michael comunica ai due compagni che per lui ormai non c'è più nulla da fare.

Il gruppo è triste per la scomparsa di Bellick e, dopo che Sucre minaccia Don Self, questi accetta di consegnare il corpo alla madre. Michael continua a studiare il percorso per arrivare a Scylla e, grazie alle pagine mancanti che Gretchen da a Michael, il quadro è completo, anche se abbastanza incomprensibile. Il primo ostacolo prima di arrivare a Scylla è un muro blindato spesso diversi centimetri; Dopo aver scoperto, tramite gli appunti Whistler, il creatore di Scylla e dopo aver impartito i compiti ai compagni, Michael ha un altro malore e viene portato all'ospedale da Sara. Mahone si reca da David Baker, colui che ha progettato Scylla e le sue difese da cui riesce, proprio pochi secondi prima dell'arrivo della Compagnia, a farsi dare una legenda della mappa, così che i vari punti che prima non avevano un senso, ora possano essere svelati. Gretchen intanto informa gli altri che il Generale vuole spostare Scylla il giorno successivo. T-Bag continua la sua sceneggiata alla Gate, in modo da far entrare sempre senza sospetto gli altri del gruppo e nutre dubbi sulla segretaria Trishanne, rea di aver nominato Whistler senza nemmeno sapere chi fosse. Trishanne è in realtà un agente FBI sotto copertura in contatto con Don Self per l'operazione contro la compagnia. Lincoln e Sucre si recano di fronte al grosso muro che li separa da Scylla ma qui scoprono, grazie a portoricano che mette un piede sopra una di esse, che tutto il perimetro è dotato di mine antiuomo a detonazione elettronica. Grazie alla legenda di David Baker, Michael comprende che, oltre a trattarsi un ordigno esplosivo, si tratta inoltre di un sensore per un allarme, che si attiverà anche nel caso di una manomissione manuale; Mahone si precipita dunque appena in tempo sul posto fermando Gretchen, intenta a disattivare la mina, e spegnendo il quadro elettrico nascosto, riuscendo a salvare Sucre. T-Bag scopre che Trishanne è in combutta con Don Self. La squadra, oltre a pensare come oltrepassare il muro, deve inoltre escogitare un modo per non far scattare gli allarmi ultra sensibili all'interno della stanza di Scylla. Il cadavere di Bellick verrà restituito alla madre, mentre tutti quanti a modo loro, piangono per la sua morte, incluso T-Bag; Sucre, come promesso all'ex guardia carceraria che lo aveva inoltre salvato durante l'incendio a Sona, chiama la madre di Bellick per raccontarle l'accaduto. Gretchen si rende disponibile a recuperare la sesta scheda dal Generale. Dopo gli esami fatti in ospedale, il dottore rifesce a Sara che Michael ha un amartoma all'ipotalamo, un pericoloso tumore in rapido sviluppo, e che deve essere operato quanto prima; Michael promette a Sara di sottoporsi all'intervento dopo due giorni, così da poter concludere il piano, ma la donna gli riferisce che se non lo farà entro il giorno seguente morirà.

Micahel accetta di sottoporsi all'operazione, ma alla fine vi rinuncia per essere presente alla conclusione del piano. Dopo aver eseguito un buco nella parete di cemento ed avervi inserito un cavo ottico per valutare la situazione, Michael scopre che Scylla è inoltre circondata da una parete in vetro e da un'intercapedine munita di microfoni parabolici, rilevatori di temperatura e di peso di ultima generazione tarati su tolleranze bassissime: il gruppo deve raggiungere l'obiettivo senza toccare il pavimento, fare rumore e neppure emettere calore. Gretchen si incontra con il Generale al fine di recuperare la sesta scheda ma viene scoperta dall'uomo che la risparmia solamente perché padre della piccola Emily, avuta con la donna; Lisa torna così il braccio destro del Generale, soprattutto dopo aver organizzato brillantemente e tempestivamente lo spostamento di Scylla.T-Bag, con l'aiuto di Gretchen, tende una trappola a Trishanne e Don Self, facendoli cadere in un'imboscata organizzata da Feng; L'uomo sembra inoltre molto soddisfatto della nuova vita nei panni di Cole Pfeiffer e sembra pensare di abituarcisi. Gretchen stringe accordi con Feng, il cinese interessato alla scheda, a cui intende vendere Scylla dopo che gli altri membri del gruppo lo avranno recuperato; Dopo aver riferito a Michael di non essere riuscita ad impossessarsi della scheda del Generale, la donna gli recapita però una foto. Sara si apposta all'esterno della sede della Compagnia con una pistola nella borsa mentre, in assoluto silenzio, Michael, Lincoln, Sucre ed Alex si recano nel sotterraneo ed iniziano ad attuare il piano partendo dal muro di cemento armato. Sucre genera un campo elettromagnetico che, grazie alla presenza di una maglia di reti di acciaio, indebolisce la struttura permettendogli di creare un varco. Michael monta una specie di scala che, grazie a dei tiranti, viene tenuta parallelamente sospesa dal pavimento dell'intercapedine, indirizzata verso la parete di vetro e su cui vengono posizionate delle assi di legno dove poter camminare. Dell'azoto liquido viene spruzzato continuamente nella stanza al fine di arginare il rilevatore di calore; Sucre, dopo aver fatto cadere la bombola, riesce ad afferrarla prima che tocchi terra e viene aiutato a rimettersi in posizione da Lincoln. Michael, preso il posto dell'amico sulla scala e dopo aver rischiato di svenire, crea un passaggio nel vetro ed accede alla stanza, trovandosi faccia a faccia con Scylla, fisicamente simile ad un computer; Forse sbadatamente, la tocca facendo scattare l'allarme silenzioso ed attivando l'unica telecamera presente nella stanza e direttamente collegata al Generale Krantz, che si precipita con le guardie nel sotterraneo.

Michael ha fatto scattare l'allarme di Scylla allertando il Generale che, assieme a due guardie, sta scendendo nel sotterraneo per ucciderlo. Non appena il Generale apre la porta dell'ascensore, Lincoln, Sucre e Mahone gli puntano contro la pistola e disarmano le guardie. Alla Gate, T-Bag e Gretchen stanno aspettando Michael e gli altri per rubargli Scylla e così intascare il denaro, ma qualcosa va storto quando Gregory White, il capo della Gate, si accorge di alcune armi nello studio di Cole Pfeiffer, Gretchen lo capisce ed è costretta a tirar fuori le armi e fare tutti prigionieri. Don Self, catturato insieme a Trishanne, ovvero l'agente Miriam Holtz, da Feng, riesce a liberarsi e la donna riesce ad uccidere lo stesso Feng. Il Generale rivela a Michael di aver fatto tanta strada per nulla ma il ragazzo, dopo averlo sorpreso rubandogli la scheda, lo sciocca mostrandogli le altre cinque schede recuperate; Il brillante piano di Michael era recuperarsi da solo la sesta scheda e poter così accedere a Scylla, una sorta di Hard-Disk particolare. Il Generale è sicuro di cavarsela in breve tempo, ma non ha previsto che nel frattempo Lisa Tabak, che si scopre essere proprio figlia di Krantz, è in ostaggio di Sara che l'ha bloccata in un bagno di un ristorante minacciandola con una pistola. Il Generale così è costretto a lasciar andare Michael e gli altri, temendo per la vita della figlia; Prima di lasciarli andare, rivela loro che il loro padre, Aldo, era in realtà un killer della Compagnia e che i suoi allievi verranno ora a cercarli. I quattro, con un abile giochetto, riescono a seminare la Compagnia all'aeroporto ed a scappare con Scylla. Trishanne è tornata alla Gate dove prova a liberare gli ostaggi; Gregory White però fa una mossa avventata e viene ucciso. Gretchen e T-Bag scappano ma la donna, visto il piano ormai fallito, tenta di eliminare l'uomo che viene salvato dall'arrivo di Trishanne; L'agente dell'FBI mette in fuga Gretchen ma arresta T-Bag. Michael e gli altri raggiungono l'appuntamento con Don Self al quartier generale per consegnargli Scylla. Questi dà loro una busta da consegnare agli agenti che li renderanno finalmente liberi nel giro di pochi minuti e si allontana con Scylla verso il commissariato, dopo aver chiamato un'ambulanza per Michael su richiesta di Sara. Il Generale Krantz è spiazzato dalle abilità di Michael e non ha idea di come muoversi. Il gruppo festeggia la fine delle ostilità e la ritrovata vita normale mentre i malumori tra Lincoln ed Alex vengono appianati amichevolmente; Visto il ritardo nell'arrivo degli agenti, Michael tenta di comunicare con Don Self ma il numero risulta disabilitato suscitando sgomento nel gruppo. Don Self si incontra con Trishanne, congratulandosi con lei per la cattura di T-Bag e mostrandole l'agognata Scylla; L'uomo le chiede inoltre se avesse sentito dell'esistenza di ulteriori acquirenti per il prezioso oggetto, così da poter aumentare le prove a carico della Compagnia vista la ormai inutilità di Feng, e dopo aver ricevuto risposta negativa si scusa con la donna uccidendola a sangue freddo sotto l'occhio di T-Bag. Michael, lentamente, apre la busta ricevuta da Don Self e scopre essere piena di fogli bianchi, creando scompiglio nel gruppo; La storia non è ancora chiusa e si medita vendetta.

Dopo che Self ha ingannato tutti quanti tenendosi per sé Scylla in modo da rivenderla, l'agente corrotto fa in modo di credere che Trishanne sia stata uccisa, insieme a lui stesso, da Burrows. Michael e gli altri capiscono che sono stati fregati, e cercano un modo per scappare. T-Bag è costretto a lavorare con Self, il quale lo obbliga a tenere sotto ostaggio la sorella e la figlia di Gretchen, per convincere la stessa a trovare un nuovo acquirente per Scylla. Michael nasconde un piccolo circuito elettronico nel bagno del magazzino prima di avere nuovamente un mancamento ed abbandonare l'ormai ex quartier generale. Il Generale, dopo aver perso temporaneamente la calma che lo contraddistingueva ed aver eliminato uno dei custodi, riorganizza la Compagnia per dare la caccia e Michael e gli altri per riprendersi Scylla, iniziando facendo infiltrare un uomo nella sicurezza nazionale. Sara continua ad iniettare a Michael un placebo per i suoi problemi ma sa che non potrà durare a lungo senza l'intervento. Don Self, ricattando Gretchen, riesce ad incastrare il gruppo, facendo una soffiata sulla posizione di Michael e Lincoln, e quest'ultimo viene catturato. Il superiore di Self, Herb, dopo una discussione con Lincoln chiama Michael e gli dice che hanno capito che Self era un traditore e propongono una deposizione come testimonianza da parte del gruppo contro Self in cambio della libertà. Michael non si fida ed elabora un piano e, ingannando Sara e Sucre, chiede a Mahone di convincerli ad andarsene e che penserà lui a tutto il resto. Così, incontra Herb, i suoi uomini ed il Senatore Dallow per verificare il patto che però è un falso, infatti la sicurezza nazionale vuole insabbiare tutta la storia riguardante Scylla visto il rischio che, una volta scoperta la verità, i due agenti governativi avrebbero corso. Herb, dopo aver fatto allontanare gli altri agenti minaccia Michael e Lincol di morte venendo, ironicamente, salvati dall'uomo infiltrato della Compagnia che uccide l'agente e costringendo i fratelli a seguirlo per un incontro con il Generale. Lisa comunica al Generale le sue dimissioni dalla Compagnia, Gretchen, minacciata da Don Self e T-Bag che hanno in ostaggio la sorella e la figlia, viene obbligata l'ex agente dell'FBI a trovare un nuovo acquirente per Scylla. Sucre, tornato però indietro insieme a Sara, a salvare i compagni prigionieri e l'uomo della Compagnia viene ucciso. Mahone pare invece aver deciso di seguire il piano di Michael ed essere scappato. Gretchen accompagna Don Self da Patrick, l'intermediario del nuovo acquirente, ma questo informa Self che Scylla non era completa; Michael infatti, prima di consegnare Scylla, ha tolto un piccolo circuito che è però parte integrante di Scylla. Michael recupera il circuito elettronico nel bagno del magazzino e viene contattato da Don Self a cui invita di venirselo a prendere.

Il Generale rivuole indietro Scylla e sguinzaglia i suoi uomini per tutta la città. Don Self, resosi conto dell'incompletezza dell'oggetto da lui posseduto, decide di stanare Michael dal magazzino nel quale si nasconde, in modo da mettere le mani sul pezzo mancante da lui nascosto. I metodi utilizzati dall'agente sono esasperati: attraverso un fucile speciale spara nell'edificio dei bossoli dai quali fuoriesce del gas ma Lincoln, con il solito tempismo, lo ferma. I fuggitivi e il traditore hanno modo di confrontarsi e, quest'ultimo, propone a Michel una collaborazione, spiegandogli che c'è un compratore disposto a pagare una grossa cifra in cambio di Scylla. Il ragazzo sembra essere interessato. Alex non è scappato ma ha contattato la sua ex partner dell'FBI Felicia, la quale sta cercando di convincere Mark, il vecchio sottoposto di Alex ai tempi della caccia a Michael ed ora salito di grado, ad aiutarlo nella lotto contro la Compagnia facendolo parlare con il procuratore generale. Sucre, intanto, si è nascosto nel bagagliaio della macchina di Don Self riuscendo così a procurare a Michael l'indirizzo preciso nel quale Gretchen e l'agente si nascondono: un hotel malmesso frequentato da gente poco raccomandabile. Michael, Sara e Lincoln si recano sul luogo e preparano un agguato. T-Bag è impegnato a sorvegliare la sorella e la figlia di Gretchen, mentre si tiene costantemente in contatto telefonico con i compari; Improvvisamente, suona alla porta un venditore di Bibbie dall'aria innocua ma T-Bag riconosce un anello di dubbia provenienza al dito dell'uomo e, sospettando che possa essere qualcuno mandato dalla Compagnia, decide di bloccarlo minacciandolo con la pistola. Sucre riesce ad infiltrasi nell'hotel avendo uno scontro diretto con Gretchen, la quale proprio prima di avere la meglio, viene buttata giù dalle scale da Sara; Gretchen scappa dall'hotel dall'ingresso principale dove sono arrivati gli uomini della Compagnia che erano riusciti a stanarla riuscendo a rubare una macchina. Don Self, dopo essere scappato dalla camera a causa dello stesso gas lacrimogeno da lui usato per stanare i fuggitivi, cerca la via di fuga attraverso la scala antincendio precedentemente manomessa da Michael, il quale riesce finalmente ad impossessarsi di Scylla; Mentre fugge via stringendo il bottino tra le mani, Michael ha una nuova crisi, più violenta delle precedenti, e si accascia a terra perdendo i sensi. Don Self lo raggiunge rapidamente e s'impadronisce nuovamente dell'oggetto venendo poi recuperato da Gretchen. Alcuni uomini della Compagnia che inseguivano Don Self caricano Michael su un furgono. Don Self riesce a mettere le mani sulla parte mancante di Scylla, quella cioè che Michael aveva nascosto nel bagno del magazzino, grazie a dei visori ad ultrasuoni sparati assieme ai lacrimogeni. Ora il database è completo ed è pronto per essere venduto. Durante le trattative con l'intermediario Vikan, Don Self decide improvvisamente di sparare a costui ed ai suoi scagnozzi, in modo da eliminare ogni percentuale sulla vendita ed intascare così l'intera somma di denaro. T-Bag si fida del suo istinto ed è convinto che l'uomo che ha segregato non sia un vero venditore di Bibbie, anche se tutte le prove gli danno torto. Le parole misericordiose di Rita, la sorella di Gretchen, e la disperazione sul volto del soggetto che sta minacciando lo fanno cedere facendogli inoltre comprendere di poter essere una persona migliore; stupisce quindi la donna ordinandole di scappare assieme alla bambina e decide poi di liberare l'ostaggio che, sfortunatamente si rivela essere realmente un uomo della Compagnia che lo stordisce. Miichael si risveglia intontito in un laboratorio mentre viene sottoposto ad alcuni esami. Alex, dopo aver appreso da Lincoln del fallimento della missione, viene incastrato da Mark che non ha intenzione di metterlo in contatto con il procuratore generale ma che invece lo cattura; Alex ringrazia comunque l'agente Lang per il suo aiuto in ogni momento. Lincoln si presenta dal Generale e viene informato della possibilità che la Compagnia ha di curare superbamente Michael, a patto che lui collabori al ritrovamento di Scylla; A supporto della sua richiesta, il Generale consegna a Lincoln una cartellina denominata "Tombstone II" (Lapide II).

Ha inizio l'intervento di Michael a cura dei medici della Compagnia; Gli stessi rivelano a Sara che verrà utilizzato un metodo ancora migliore di quelli dei più brillanti chirurghi mondiali. Lincoln, dopo aver brutalmente aggredito T-Bag, riceve dall'uomo la località in cui Don Self e Gretchen venderanno Scylla e, con l'aiuto di Sucre e la promessa del supporto della Compagnia, si reca sul posto. Lisa comunica a Gretchen di essere stata liberata da T-Bag e, dopo averle intimidato di non farsi più vedere, le rivela che T-Bag è stato sequestrato; La donna avverte Don Self dell'imminente pericolo, riuscendo così a scappare proprio pochi secondi prima dell'arrivo di Lincoln e Sucre mentre un secondo intermediario dell'acquirente di Scylla osserva da lontano. Alex, in viaggio verso la prigione, chiede a Mark di fermarsi per andare in bagno e raccogliendo un tubo di metallo dal lavandino. Sara viene informata da un chirurgo che, come può accadere normalmente in quei tipi di interventi, Michael possa avere una perdita di memoria, aggiungendo inoltre che quei ricordi possano essere vividi pochi istanti prima di morire; Immediatamente dopo, Michael cade in una sorta di trance e, dopo aver rivissuto alcuni momenti importanti della sua vita, si ritrova nella sua vecchia cella a Fox River in compagnia di Charles Westmoreland che lo induce a riflettere attentamente sul senso delle sue azioni e dell'involontario dolore causato ad altre persone. Il vecchio Charles, però, lo difende sottolineando la sua innocenza e lo esorta a riflettere più attentamente sul senso delle cose e che non tutto è come sembra. Michael si rende conto che Scylla è molto più un libro nero della Compagnia ma, improvvisamente, Westmoreland lo invita ad andarsene mentre il cuore del ragazzo smette di battere; L'intervento tempestivo di Sara riesce a risvegliare Michael grazie alle sue parole. Alex riesce a scappare dagli agenti dell'FBI rompendo il finestrino dell'auto con il tubo e viene inseguito da Felicia ma, nel momento in cui si trovano faccia a faccia, la donna non riesce a fermarlo, l'affetto verso il collega è forte e perciò lo lascia fuggire indicando una falsa pista al collega Mark. Don Self e Gretchen s'incontrano con l'ulteriore intermediario del compratore, un uomo molto serio ed esperto in fatto di affari che non ha però intenzione di pagare e spara loro colpendo Self. Lincoln e Sucre rintracciano il luogo dello scambio e, anche se si fanno scappare il compratore che fugge via con Scylla, riescono a bloccare Gretchen e l'ex agente federale. Il Generale rivela a Lincoln l'importanza che questi ritrovi Scylla e lo obbliga a lavorare in gruppo con T-Bag, Don Self e Gretchen. Sucre sceglie invece di abbandonare la missione deciso a ricominciare una nuova vita, con la promessa di ricongiungersi in futuro. L'intervento di Michael Scofield viene completato in modo magistrale dai medici della Compagnia nonostante la temporanea "morte" del ragazzo. Al risveglio Michael rivela a Sara quello che ha compreso in sogno, ovvero che Scylla non è ciò che sembra; non è un oggetto pericoloso per il fatto di essere il libro nero della Compagnia ma è anzi qualcosa di buono che può migliorare il mondo intero. Michael riesce a risalire ad una teoria scientifica, denominata "BArGaIn" (Accordo), secondo la quale, combinando i relativi elementi della tavola perioda allo scopo di creare una cellula fotovoltaica, si potrebbe sfruttare al massimo l'energia solare e ciò può potenzialmente conferire un potere illimitato. La conclusione di Sara riesce bene a spiegare il sunto della questione: la Compagnia non sta proteggendo il passato ma il futuro. Il secondo emissario del compratore, fuggito con Scylla, si accorda al telefono con una donna dalla voce molto simile a quella della Reynolds. Lincoln si incontra con il fratello per accertarsi che stia bene e per informarlo a proposito del patto stipulato con Krantz. Michael non sembra essere d'accordo riguardo a tale collaborazione e protesta contro il fratello, il quale si trova costretto a rivelare un importante segreto: la madre dei due, prima di morire, aveva collaborato con la Compagnia.

Lincoln, T-Bag, Gretchen e Don Self iniziano le ricerche di Scylla. Michael e Sara sono stati separati; La donna viene portata in un albergo di lusso mentre l'uomo si risveglia in una villa in montagna circondata da boschi. Michael viene raggiunto da un uomo che si presenta come un dottore, precisamente uno psichiatra, della Compagnia che gli rivela come la madre sia ancora viva e lavori per la Compagnia. Lincoln si reca in un bar dove è stato avvistato l'intermediario dell compratore di Scylla e, dopo una piccola rissa, prende in custodia una donna che sembra sapere qualcosa sull'uomo; La donna riesce però a far cadere in trappola Lincoln, fuggendo così con l'intermediario, nonché il suo ragazzo, ma Lincoln, previdente, le aveva rubato il portafoglio, dando così inizio ad una ricerca della Compagnia. Sara viene rapita da Lisa che le rivela dove sia tenuto prigioniero Michael e quali siano le intenzioni della Compagnia; Il Generale ha infatti chiesto allo psichiatra di convincere Michael ad unirsi a lui, ma questi non crede alle parole del dottore, soprattutto visti i continui rifiuti di poter vedere o parlare con la madre. Nel gruppo che si è formato per cercare Scylla nessuno si fida di nessuno e ognuno è pronto a pugnalare alle spalle gli altri: T-Bag riferisce al Generale che Sara si sta per recare da Michael, chiedendone il trasferimento immediato; Gretchen scopre la vera identità dell'intermediario, Scott, e lo incontra promettendogli un depistaggio delle indagini sotto compenso: Don Self, appoggiato da T-Bag, obbliga Lincoln a consegnargli il comando del gruppo; Lincoln trova, finalmente, un volto amico in Alex, tornato ad aiutarlo dopo la fuga dagli agenti dell'FBI proprio mentre Don Self reclamava la leadership. Michael riesce a fuggire dalla villa, prima di venire sedato per il trasporto, e viene recuperato da Sara. Gretchen conduce il gruppo in una trappola di Scott, il quale rivela di aver già consegnato Scylla al compratore; La donna, dopo aver eliminato le guardie di Scott, rimane ferita nello scontro a fuoco con quest'ultimo, che ha però la peggio, e viene risparmiata da Lincoln sotto richiesta di T-Bag. Michael rivela a Sara di credere che sua madre sia ancora viva. Lincoln riesce a mettersi in contatto, tramite il cellulare di Scott, con il compratore ma tra i due è solo Lincoln a parlare, minacciandolo di morte. Il compratore, una volta chiusa la telefonata, si rivela come la madre di Lincoln.

Il Generale, scontento del suo nuovo gruppo, fa trovare a Lincoln, T-Bag, Mahone e Don Self delle foto rappresentanti i loro cari, minacciando di ucciderli nel caso non gli riportassero Scylla e comunica che a loro si affiancherà la squadra, rivale, di Michael. Lincoln e Michael si mettono in contatto telefonico e, dopo una litigata, Michael rivela al fratello quanto scoperto riguardo alla madre. Michael e Sara, sfuggiti fortunosamente ad un'esecuzione, cercano di scappare facendosi dare un passaggio da un camionista. Il secondo Custode delle chiavi di Scylla imprigiona il Generale all'interno della sua auto e la fa esplodere; Poco dopo l'esecutore viene però fatto eliminare da Christina, la madre di Michael e Lincoln, reo di non aver verificato l'effettiva scomparsa dell'uomo. Lincoln e gli altri trovano, grazie alle chiavi recuperate da Scott, un indizio su dove possa trovarsi il compratore di Scylla; Il gruppo si divide così raggiungendo un santuario ed una camera d'albergo. Il camion su cui viaggiano nascosti Michael e Sara viene fermato da un poliziotto rivelatosi poi un uomo della Compagnia che elimina l'autista e si impadronisce del camion; Con quanto presente nel rimorchio in cui sono nascosti, Michael riesce ad ideare un piano di fuga. T-Bag viene malamente cacciato dal santuario mentre Alex e Lincoln arrivano troppo tardi nella camera d'albergo, trovando solo una vecchia foto di Lincoln, da bambino, e la madre ancora incinta di Michael. Il Generale, sopravvissuto all'attentato, si mette in contatto con Christina ed intuisce come lei sia partecipe della faccenda. Lincoln trova dei messaggi nascosti nella foto e si incontra con la madre che gli spiega parte dei suoi piani giustificandosi per quanto accaduto e chiedendogli inoltre di rinunciare ad intervenire in qualsiasi modo. Nel frattempo, Alex, T-Bag e Don Self si recano nuovamente nel santuario e, dopo uno scontro a fuoco, vi scoprono dei pass e delle armi della Compagnia. Michael e Sara riescono a fuggire dal camion e, dopo essere stati inseguiti dal loro rapitore, scoprono, prima che questi muoia, che il mandante non era il Generale; Michael si rende conto come fosse invece la madre. Dopo essersi confrontato con il resto della squadra, Lincoln decide di reincontrare la madre, nonostante questa gli avesse detto più volte di non rintracciarla, ma scopre che la stessa si è trasferita; La donna, venuta a sapere dell'intromissione del figlio, dà l'ordine al cecchino di guardia di poter aprire il fuoco.

Lincoln è sotto tiro ma scompare momentaneamente dalla visuale del cecchino prima che questo possa sparargli e nel frattempo Don Self individua la posizione dell'uomo mentre Alex si precipita sul tetto per fermarlo; Dopo uno scontro a fuoco sul tetto, Il tiratore scelto riesce a fuggire utilizzando le scale ma viene bloccato da Lincoln, prima, e da un'auto di un passante, poi. La squadra lo circonda ma non riesce a farsi rivelare il nascondiglio di Christina, rubandogli però il cellulare prima dell'arrivo della polizia. Michael e Sara si rifugiano in un appartamento a Miami di un'amica della donna; La donna pare avere dei lievi problemi fisici e si reca in bagno dove estrae un test di gravidanza. Lincoln viene contattato da Michael che gli chiede un incontro ma l'uomo decide di non presentarsi; Al suo posto si presenta però Alex che riferisce a Michael che, probabilmente, non possono considerarsi alleati. Il generale Krantz, vistosamente ferito a causa dello scampato attentato messo in atto da CHristina, cerca di scoprire dove si trovi Scylla e contatta Lincoln per avere degli aggiornamenti, ma questi, pur sapendo che Scylla si trova in possesso di Christina, decidono di tenere l'uomo all'oscuro delle loro scoperte. I ragazzi scoprono che Christina terrà un incontro con Naveen Banerjee, un acquisitore interessato a comprare il progetto Scylla, in un'ambasciata internazionale di media sicurezza, precipitandosi sul posto. Grazie alla comica mess'inscena di T-Bag, il resto della squadra riesce ad introdursi nell'ambasciata, venendo però scoperti poco dopo mentre attraversano uno dei corridoi dell'edificio; Il fatto di trovarsi in un'ambasciata di valore internazionale garantisce però loro di non poter essere uccisi e perciò vengono chiusi in una stanza e lasciati lì in attesa che Christina concluda l'accordo con Banerjee e se ne vada. Michael e Sara, dopo aver recuperato un biglietto dal sicario da cui erano scappati, intuiscono che Christina sta aspettando un certo signor "VS" che atterrerà tra poche ore; Dopo aver decodificato anche la localizzazione di un'auto di servizio di Christine, la rubano e si recano quindi in aeroporto; Durante il viaggio il telefono recuperato nell'auto suona e Michael, dopo aver risposto, si rende conto di parlare con la madre. Christina conclude l'accordo con il signor Banerjee per la vendita delle informazioni riguardanti la teoria del "BArGaIn" e, prima di andare, riceve la conferma dell'imminente arrivo del signor Sandinsky e la notizia che suo figlio è stato scoperto all'interno dell'edificio. La squadra di Lincoln, uscita dalla stanza, viene fermata da delle guardie che, scambiandoli per uomini di Christine, gli consegnano il biglietto di Sandinsky, dimenticato dalla donna frettolosamente scappata dall'ambasciata; Tornati all'appartamento, dopo aver incontrato T-Bag malamente percosso dalle guardie dell'ambasciata stanche della sua buffonata, riescono a risalire ad un certo Vincent Sandinsky in arrivo all'aeroporto Everglade Memorial di Miami, dove si recano subito dopo; T-Bag, scontento dell'operato del gruppo ed in pensiero per la madre, rimasto al quartier generale contatta il Generale a cui riferisce che Scylla è in mano a Christine. Con metodi meno convenzionali, anche Michael e Sara scoprono l'identità dell'uomo e sono i primi a prenderlo in custodia venendo inseguiti subito dopo dagli uomini di Christine che, dopo un breve inseguimento, hanno la meglio sulla coppia. Proprio mentre stanno per essere uccisi, gli inseguitori vengono eliminati da Alex con un fucile da cecchino. La felicità di Michael viene subito interrotta da Lincoln che prende in custodia Sandinsky e lo abbandona sulla pista, facendogli capire di essere su parti contrastanti. La squadra di Lincoln interroga il prigioniero, ma senza risultato. Il Generale è diretto a Miami per dare la caccia a Christine. Sandinsky, dopo essersi dichiarato innocente ed aver giurato di non conoscere Christina, sta per essere rilasciato, ma l'uomo nasconde sicuramente qualcosa. Michael e Sara, ormai soli contro tutti, sono riusciti a rubare di nascosto il cellulare di Sandinsky da cui scoprono i ripetuti contatti con Christine; Sara si è inoltre resa conto che il suo test di gravidanza è positivo, ma non rivela la bella notizia al compagno. Michael contatta la madre per conoscere i rapporti con Sandinsky ma non ottiene le informazioni desiderate. Christine si rende conto che i suoi due figli si stanno scontrando per arrivare a lei.

Lincoln, Mahone, Self e T-Bag sono al loft e interrogano Vincent Sandinsky cercando di capire se sia in relazione con Christina. Michael telefona a Lincoln avvisandolo dell'intenso scambio di e-mail tra Christina facendo così perde la pazienza a Lincoln fino a minacciare VS con una pistola fino all'arrivo del Generale; Questi svela di conoscere già VS visto che è stato membro della Compagnia per 21 anni, il quale confessa subito di lavorare con Christina, e svela anche dove lei si trovi. Il Generale concede ancora un giorno a Lincoln, Alex e Don Self per chiuedere la faccenda mentre T-Bag, che aveva fatto la soffiata, viene sollevato dall'incarico e inizia ad entrare nelle sue grazie. Michael, in un magazzino del porto, chiama Christina dal telefono di VS di proposito per farsi rintracciare così che Christina e il collaboratore Downey si rechino dove si trova; Michael entra nella loro macchina lasciata incustodita ed infila una bustina nelle prese d'aria e mette il condizionatore al massimo; Una volta accesa l'auto la busta, contenente un composto tossico che Michael aveva precedentemente realizzato, intossica Christina ed i suoi uomini permettendo alla coppia di rapirla. Lincoln e compagni arrivano nell'appartamento dove soggiornava Christina e lo perquisiscono, trovando una busta con le lettere DMB e un numero. Con una telefonata al Generale scoprono, per confessione di VS che DMB sono le iniziali di una banca e il numero è quello di una cassetta di sicurezza. Michael cerca di farsi dire dove si trovi Scylla, ma non vi riesce; anche Sara prova un faccia a faccia con Christina, ma la donna ha intuito come la compagna del figlio sia incinta; Michael prova una seconda volta ma alla fine della discussione Christina gli rivela che lui e Lincoln non sono fratelli: Lincoln era stato adottato da Aldo Burrows dopo che i suoi genitori, che a loro volta lavoravano per la Compagnia, erano rimasti uccisi. Michael è visibilmente scosso, ma alla fine, minacciando Christina, riesce a farsi dire della conferenza sull'energia al Panda Bay Hotel, confidandogli che probabilmente ci troverà anche Lincoln. Michael decide di recarsi lì, e lascia a Sara la custodia di Christina, la quale però, con la stessa arguzia del figlio Michael, riesce a liberarsi ed a scappare, lasciando Sara legata al tavolo dell'appartamento promettendole che avrebbe visitato il futuro nipotino. Lincoln, Mahone e Don Self vanno alla banca per aprire la cassetta di sicurezza, ma Downey li ha preceduti di poco, ed infatti lo vedono allontanarsi con una valigetta, inseguendolo; Downey arriva all'Hotel della conferenza sull'energia e vi entra, seguito da Lincoln, mentre Mahone e Don Self restano fuori. Christina si mette in contatto prima con Downey e poi con Naveen Banerjee, il quale sta per parlare alla conferenza. Al loft, il Generale, ottenuta l'informazione della conferenza nuovamente da VS, intuisce che il piano di Christina è quello di vendere Scylla all'India per trarre un grandissimo profitto economico, riconoscendo anche che questo potrebbe essere l'inizio di un conflitto mondiale. Dopodiché ordina a T-Bag di uccidere Sandinsky come prova della sua lealtà. All'hotel Lincoln insegue Downey, che riesce a sfuggirgli. Alex e Don Self notano una macchina parcheggiata proprio di fronte ad un'uscita e, perquisendola trovano dei passaporti con le loro foto, intuendo di essere caduti in una trappola. Nel frattempo un cecchino vestito da cameriere spara a Naveen Banerjee uccidendolo e scappando proprio prima di venire bloccato da Lincoln; Prima di fuggire l'attentatore ha però gettato un proiettile, toccato da Lincoln durante la perquisizione del nascondiglio della madre, vicino al fucile. Mentre Michael entra nell'hotel, Lincoln rimane bloccato nel punto da cui il cecchino aveva sparato, in compagnia dell'arma del delitto e del proiettile, nuovamente incastrato per un omicidio che non ha commesso. I due fratelli sono ora nuovamente uniti.

Michael e Lincoln cercano un modo di scappare dall'hotel e si recano all'ultimo piano per arrivare al tetto. Alex e Don Self, dall'esterno, monitorano la situazione. Mentre l'hotel si riempie di forze speciali, Michael chiede ad Alex di recarsi nell'appartamento di Sara a recuperare Christine per avere un vantaggio sui suoi uomini ed a Don Self di apprendere i metodi che verranno utilizzati per stanarli. Alex si reca dunque nell'appartamento ma vi trova solamente Sara legata; Una volta liberata consiglia alla donna di scappare ma la stessa decide di rimanere ad aspettare Michael nell'appartamento. Don Self, spacciandosi per un agente della sicurezza governativa, riesce a comunicare ai fratelli i metodi di ingaggio delle forze speciali ma viene poi riconosciuto da un altro agente governativo; Dopo una lotta, Don Self riesce ad uccidere l'uomo. Il Generale, appresa la notizia di quanto accaduto da un telegiornale ordina al suo nuovo sicario, l'uomo delle bibbie di T-Bag, di andare a recuperare la squadra all'hotel. Travestendosi da unità speciali, Michael e Lincol riescono quasi a fuggire ma vengono riconosciuti dal capo in comando; Mentre vengono arrestati, il sicario del Generale uccide il comandante e riporta indietro i fuggitivi. Il Generale, stanco dei continui fallimenti, decide di impartire una dura lezione ai suoi uomini prendendo casualmente il nome di uno di loro, Don Self, ed eliminando la moglie in diretta telefonica; Don Self, ribellandosi, riesce a scappare gettandosi nel fiume ma un colpo di pistola lo colpisce ad una gamba. Christina, dopo aver fatto credere che l'ordine di esecuzione arrivasse dalla Cina, si incontra con il padre di Banerjee, diplomatico indiano, che è ora interessato all'acquisto delle informazioni di Scylla non più per scopi pacifici ma per vendetta militare; La donna, dopo essersi accordata sulla vendita per la cifra di 750 milioni di dollari, ordina a Donwey di metterla in contatto con il governo cinese per vendere le stesse informazioni, anche se l'uomo non sembra d'accordo. Michael deduce che, per verificare l'effettivo pagamento, la madre si sarebbe diretta in banca a prelevare una somma di denaro; Giunti sul posto, simulano una rapina uscendo dalla struttura con la valigetta contenente Scylla ma nella fuga Lincoln rimane indietro per permettere a Michael ed Alex di scappare. Il Generale, resosi conto di non avere nulla con cui ricattare Michael, invia T-Bag a prelevare Sara, in quanto l'uomo gli aveva fornito l'informazione che la donna era rimasta sola in casa. Alex vorrebbe consegnare Scylla al Generale per non mettere in pericolo la vita della ex moglie Pam ma sembra non forzare l'argomento con Michael. Michael riceve due chiamate nel giro di breve tempo; La prima del Generale, che gli comunica di avere in ostaggio Sara, mentre la seconda della madre, che in ostaggio ha invece suo fratello Lincoln a cui, per calcare la mano, spara in pieno petto dandogli al massimo cinque ore di vita. Michael è ora costretto a scegliere se consegnare Scylla in cambio della donna che ama o del fratello, o meglio fratellastro.

Michael insieme ad Alex cercano un modo di salvare tutti. L'idea di Alex è iniziare a recuperare chi ne ha più bisogno al momento, ovvero Lincoln ferito. Christina rivela a Lincoln di non essere sua madre e che Sara è incinta, peggiorandogli la ferita. Don Self viene recuperato e trasportato in ospedale dove viene curato; Ad attenderlo nel momento del risveglio di sono però due agenti governativi pronti ad interrogarlo. Michael fabbrica una bomba ed attira la madre in un porto vicino per effettuare lo scambio; L'arrivo della polizia ferma però i piani del ragazzo e la bomba, anziché colpire la donna, travolge un suo agente permettendole di scappare. Alex si agita sempre di più visto il pericolo che continua a correre la sua ex moglie e si divide da Michael per seguire un suo piano per salvarla. Lincoln rivela a Michael di aver appreso la notizia della gravidanza di Sara. Christina, proprio prima di uccidere Lincoln, viene contatta da Alex che gli promette Scylla in cambio della protezione di Pam. Michael, fallito il recupero del fratello, si accorda con il Generale per riabbracciare Sara; L'uomo gli ordina di farsi trovare in un parcheggio poco frequentato e, prima di partire alla volta di Scylla, comunica a T-Bag di poter fare quello che vuole a Sara. Michael arriva nel parcheggio e lascia la valigetta nascondendola in luogo abbastanza visibile e si reca all'appartamento dove è tenuta rinchiusa Sara. T-Bag inizia a violentare verbalmente Sara e, dopo che la donna ribatte insultando la sua mancante virilità, a causa degli abusi subiti dal padre da bambino, l'uomo perde la pazienza e passa alla violenza fisica; Michael arriva appena in tempo per salvarla, stordendo T-Bag ma risparmiandolo, per poi fuggire. Sucre viene avvicinato dal vecchio amico C-Note che, dopo avergli raccontato le difficoltà di vivere nel programma di protezione testimoni, gli chiede di essere condotto da Michael e Lincoln per poter finalmente sistemare le cose; Inizialmente titubante, l'uomo accetta quando C-Note lo conduce da un uomo chiamato Paul di cui i fratelli dovrebbero aver già fatto conoscenza. Alex, dopo aver comprato una valigetta identica a quella in cui è custodita Scylla ed averla scambiata con quella di Michael, si reca da Christina per effettuare lo scambio; In realtà lui e Michael erano d'accordo ed il ragazzo aveva inserito una bomba nel corpo di Scylla, avendo prima avuto cura di estrarne i circuiti vitali ed ancora in suo possesso. Don Self, dopo aver cercato di collaborare con gli agenti governativi, cade vittima di Donwey che, fingendosi un dottore dell'ospedale, gli inietta una sostanza nella flebo. Mentre il Generale scopre che la valigetta è vuota, Christina scopre invece che la Scylla consegnatagli da Alex è completamente inutile. Alex, rinchiuso con Lincoln, aiuta questi a rialzarsi e prepararsi a fuggire mentre il timer della bomba, nella stanza accanto, segna meno di 30 secondi.

Alex e Lincon aspettano l'esplosione che tarda ad arrivare; Michael comunica quindi che, a causa di un possibile blocco, dovrà attivare l'innesco manualmente. T-Bag, dopo il fallimento procurato al Generale, sta per essere ucciso da quest'ultimo ma riesce fortunosamente a mettersi in contatto con Sucre, procurandosi così un'ulteriore pista da seguire. Alex riesce ad attivare manualmente la bomba che travolge Christina, protettasi tempestivamente con il corpo di Downey e, dopo aver aiutato Lincoln e scappare, i due vengono raggiunti da Michael e gli altri che li traggono in salvo. Tutto il gruppo, incluso Alex, è deciso a distruggere Scylla per chiudere definitivamente la faccenda ma prima devono occuparsi delle condizioni critiche di Lincoln. T-Bag si incontra con Sucre ma viene banalmente catturato da questi e C-Note. Michael riceve una chiamata dall'uomo misterioso di nome Paul, che altri non è che l'ex agente della Compagnia Paul Kellerman ancora in vita, da cui riceve la proposta di consegnargli Scylla per ottenere la totale libertà di tutte le persone coinvolte. Don Self non è morto ma ha perso gran parte delle facoltà motorie rimanendo pressoché un vegetale e viene ancora interrogato dagli agenti governativi, a cui non riferisce però nulla. Alex e Sara si addentrano nell'ospedale, mentre Michael e Lincoln rimangono fuori, per rubare delle medicazioni per salvare il ferito; Alex, cercando di salvare Sara viene arrestato dagli agenti governativi a guardia di Don Self e trasferito in centrale. Aspettata Sara uscita dall'ospedale, il gruppo viene però catturato dagli agenti della Compagnia e condotto dal Generale che, per farsi consegnare Scylla, ha degli uomini pronti ad uccidere Sofia e lo dimostra facendo vedere delle immagini in diretta; Il gruppo viene salvato da Sucre e C-Note, che avevano ricevuto la posizione dell'appartamento torturando T-Bag, che convincono inoltre Michael a non uccidere il Generale ma a legarlo semplicemente ed andarsene. Michael decide di consegnare Scylla a Kellerman ma Christina, ancora in vita, irrompe nel magazzino in cui il gruppo è nascosto e ruba il prezioso oggetto; Michael la ferma in tempo ma, mentre è cosciente di realizzare il suo primo omicidio volontario, la pistola si inceppa e la donna decide di vendicarsi del figlio. Sara spara alla madre del compagno alle spalle uccidendola, ma questa lascia inavvertitamente partire un proiettile che colpisce il figlio alla spalla. Alex viene interrogato dagli agenti governativi a cui decidere di rivelare, senza essere creduto, quello che avrebbe voluto dire al procuratore prima di essere incastrato da Mark. Durante la fuga, Sucre viene arrestato dalla polizia ed interrogato dagli stessi agenti di Alex, a cui rivela le stesse informazioni dell'ex agente dell'FBI, non venendo a sua volta creduto. Michael si incontra con Kellerman ed un emissario delle Nazioni Unite; Il ragazzo, non convinto, consegna ai due Scylla come aveva fatto con Don Self, ovvero incompleta, suscitando rabbia ed impazienza nell'emissario. Kellerman fa ragionare Michael che gli consegna dunque anche la parte mancante e riceve la bella notizia che ormai tutto è finito e nel giro di poche ore potranno riavere le loro vite. Michael, Sara, Lincoln, Sucre, C-Note ed Alex si incontrano con Kellerman e firmano gli agognati documenti per il rilascio e la libertà; L'uomo rassicura i presenti che i loro cari sono al sicuro e li lascia liberi di decidere cosa fare con T-Bag che, ovviamente, può tornarsene in prigione. Il Generale viene arrestato dall'FBI proprio prima di riuscire a scappare. Michael e Sara festeggiano finalmente sulla spiaggia e progettano la loro vita da genitori ma all'uomo inizia nuovamente a scendere del sangue dal naso. Sono passati quattro anni e le normali vite degli "Otto di Fox River" e del resto del gruppo procedono tranquille. Alex si è finalmente fidanzato con Felicia Lang ma rimane in contatto con l'ex moglie Pam. Lincoln e Sofia, ormai fidanzati, hanno aperto un negozio di articoli sportivi sulla spiaggia e discutono del percorso universitario di LJ. Sucre vive sereno con Maricruz e la bambina. Don Self viene accudito in un ricovero specializzato. C-Note ha una bella villetta ed un lavoro onesto, senza più sorveglianza continua. Kellerman è diventato deputato degli Stati Uniti d'America e punta alla Casa Bianca; L'uomo viene però avvicinato dalla vedova di Danny, suo ex compagno ucciso proprio da lui, che gli dimostra la sua disapprovazione. Il Generale passa, agonizzante, i suoi ultimi momenti sulla sedia elettrica. T-Bag è tornato a comandare a Fox River dove scopre inoltre che la Gate ha, beffardamente, utilizzato una frase di un suo discorso come slogan della compagnia. Sara ha avuto il bambino che ha chiamato Michael, in memoria del padre e proprio come ha fatto Lincoln. Sara, Michael Jr, Lincoln, Sucre ed Alex si incontrano per commemorare Michael sulla sua tomba sulla spiaggia, spentosi l'11/04/2005 a 31 anni. Come epitaffio sono riportate le voci "Marito, Padre, Fratello, Zio, Amico - Sii il cambiamento che vuoi vedere nel mondo".

Durante la scarcerazione dal penitenziario di Fox River, tra gli oggetti che gli vengono restituiti, Theodore "T-Bag" Bagwell trova una misteriosa lettera che contiene una foto in bianco e nero che ritrae Michael Scofield in piedi a fianco di una finestra, come se qualcuno volesse fargli sapere che è ancora vivo. La consegna così a Lincoln, il quale, anche se fa fatica a credere che suo fratello possa essere ancora vivo, decide a sua volta di andare da Sara per farla vedere anche a lei, la quale da alcuni anni si è sposata di nuovo, con Jacob Anton Ness, e con lui ha cresciuto Mike, il figlio avuto con Michael. Sara reagisce come Lincoln, ossia non credendoci, anche per il tumore al cervello che Michael aveva. Lincoln si reca anche presso la tomba del fratello e dice di essere ritornato alle vecchie abitudini, ossia a farsi prestare denaro senza sapere poi come restituirlo. Mentre si trova lì scopre che la frase scritta sul foglio che reca la foto contiene delle lettere evidenziate, che formano la parola "o-g-y-g-i-a": così fa una ricerca su Internet e il risultato gli indica un carcere a Sana'a, nello Yemen, paese in cui è in corso una guerra civile. Vorrebbe recarsi lì con Sara, ma lei si rifiuta perché deve pensare alla sua famiglia. Prima di partire, Lincoln vuole accertarsi che la tomba di suo fratello non ne contenga il corpo, per cui di notte scava nel cimitero e apre la bara, scoprendo che contiene solo una giacca, una camicia e una cravatta, posizionate tra di loro così come lo sarebbero se fossero indossate da una persona. Di giorno, mentre guida, un tizio misterioso lo segue con la propria auto e prende a distanza il controllo di quella di Lincoln in modo da provocare un incidente che lo uccida, ma Lincoln riesce a salvarsi, chiamando poi Sara per avvisarla dell'accaduto. Poco dopo una tizia misteriosa si presenta proprio a casa di Sara per cercare di uccidere lei, ma Sara chiama la polizia e non appena si sente la sirena delle auto quella persona se ne va. Scoperta la bara senza corpo, Lincoln si decide a partire per lo Yemen, e dato che non sa nulla di tale posto va a chiedere aiuto a Benjamin Miles 'C-Note' Franklin, che nel frattempo si è convertito all'Islam e sa molte cose sulle condizioni pericolose del Medio Oriente. I due misteriosi mercenari che hanno seguito Lincoln e Sara scattano una foto di Lincoln e C-Note mentre questi due sono in viaggio, e inviano la foto ad un loro contatto a Sana'a, in modo che organizzi una trappola per ucciderli, ma essi sopravvivono e poi incontrano il loro vero contatto, una donna chiamata Sheba, che baratta la visita in prigione per il passaporto americano di Lincoln. Quest'ultimo accetta e si dirige alla prigione con C-Note, dove Michael è conosciuto dalle guardie come Kaniel Outis, un terrorista. Non appena Lincoln incontra Michael, gli dice che lo avrebbe fatto evadere, ma Michael, che ha nuovi tatuaggi sulle mani, nega di chiamarsi così e soprattutto di sapere chi sia Lincoln. Subito dopo chiede ad una guardia di essere riportato in cella. Nel frattempo T-Bag viene contattato di nascosto via e-mail dal Dottor Whitcombe, direttore dell'unità protesica, che ha ricevuto da una persona anonima conosciuta solo come "Outis" ("Nessuno" in lingua greca) il pagamento per un'operazione d'avanguardia che restituirebbe a T-Bag una mano sinistra comandabile direttamente dal cervello e quindi funzionalmente indistinguibile da una mano vera. Unica condizione è che il primo beneficiario sia proprio T-Bag.

Lincoln riceve un messaggio da Michael il quale gli dice di cercare lo Sceicco della Luce. Sheba, il contatto, accetta di aiutarlo a decifrare il codice in cambio di denaro. Sara investiga sulla resurrezione di Michael dirigendosi al dipartimento di Stato, dove incontra Paul Kellerman, il quale le mostra un video in cui il suo ex marito uccide un ufficiale della CIA, ricordandole come Michael fosse geniale nel cambiare la sua identità. Michael rimedia delle pillole per il suo compagno di cella, Ja, in cambio di un telefono e di una carta di credito, usandoli per mandare un messaggio a Sara. Il team di Lincoln scopre che lo Sceicco della Luce è Mohammad El-Tuniis, un ingegnere elettronico locale intrappolato nei sobborghi controllati dall'ISIL insieme alle sue figlie. Riescono a liberarlo e Mohammad rivela di essere il padre di Sid, il compagno di cella di Michael, incarcerato per la sua omosessualità. Mohammad dà al team di Michael il segnale che rivela che il piano di fuga è di nuovo attivo. Sara riceve il messaggio di Michael nel quale le viene detto di mettere tutti in salvo perché una tempesta sta arrivando. I prigionieri in isolamento, compreso Abu Ramal, il leader dell'ISIS, vengono rilasciati insieme ai detenuti comuni: Michael e Ramal si rivelano due grandi amici.

Lincoln si prepara per la fuga cercando di procurarsi passaporti falsi, ma lui e Sheba vengono rapiti dall'ISIL e da Ciclope, che prova a violentarla ma Lincoln riesce a salvarla. T-Bag corre da Sara provando ad avvertirla riguardo ad A&W e Van Gogh, due dei sicari di Poseidone. I due hackerano il telefono di Sara, la quale, una volta scoperto, deduce che Kellerman sia coinvolto e manda T-Bag ad investigare. Michael ottiene un orologio d'oro da una delle guardie, nascondendolo poi nella cella di Ramal, così da non essere disturbati durante la fuga. Si scopre che Michael e Whip hanno lavorato insieme sotto copertura per la CIA e l'amico è preoccupato che la linea tra Michael e Outis salterà. Mentre il piano del gruppo di Michael ha inizio, il gruppo di Ramal, Cross e Muza corrono verso la cella di Michael e vengono catturati dalle guardie, le quali uccidono Muza e catturano i fuggitivi. In isolamento Ramal minaccia di morte Michael, il quale usa la rimanente batteria del cellulare di Ja per registrare un messaggio di addio a Sara.

L'ISIL continua ad avanzare a Sana'a, per cui Cross spinge gli altri prigionieri a catturare Ramal e usarlo come merce di scambio. Michael convince un riluttante Ramal ad aiutarli poiché lui si trova nella cella con gli strumenti della fuga. Michael, Ramal, Ja e Whip scappano proprio nel momento in cui Cross e i suoi seguaci irrompono nei sotterranei. Michael colpisce Ja cacciandolo dal loro gruppo, ma si rivela essere una messa in scena per fargli raggiungere il luogo dell'appuntamento più velocemente di loro e prendere le armi. Ma Ramal capisce tutto, fa quindi catturare Ja e tutto il resto del gruppo. Al luogo dell'appuntamento Ramal ha in mente di decapitare Michael davanti a una telecamera ma compare Lincoln che si posiziona alla mitragliatrice su una macchina. Ramal viene ucciso dal gruppo di Michael. Lincoln, Michael, Ja, Whip e Sid ascoltano il notiziario e apprendono che l'ISIL ha dichiarato guerra ai cinque assassini del loro leader. T-Bag incontra Paul Kellerman per saperne di più su Poseidone, il quale si scopre essere un ex agente della CIA che criticava la politica estera degli Stati Uniti, creando così una cellula separata. I due vengono attaccati dai due sicari di Poseidone; T-Bag riesce a scappare e a chiamare la polizia, mentre Kellerman viene ucciso da Van Gogh, che inizia a dubitare della causa di Poseidone. T-Bag segue A&W e Van Gogh e scatta loro delle foto mentre parlano con Jacob, il marito di Sara.

Lincoln costringe Michael a dire la verità. Michael era stato contattato da Poseidone pochi giorni prima del suo matrimonio con Sara. Poseidone gli aveva rivelato che Kellerman non aveva nessuna autorità per rilasciare il gruppo di Michael, offrendogli così una legittima liberazione. In cambio però Michael avrebbe dovuto fingere la sua morte, tenere nascosta la verità a tutti e lavorare per Poseidone, proposta accettata da Michael. Mentre Lincoln propone di abbandonare il paese dall'aeroporto per incontrarsi con C-Note, Michael decide di usare la stazione ferroviaria, ma Ciclope scopre i suoi piani e invia le truppe dell'ISIL nel palazzo in cui si sono nascosti. Ja riesce ad incendiare i nemici, ma Sid viene colpito e poi ucciso da Ciclope il quale a sua volta viene ripetutamente colpito da Michael e ammanettato a Sid. Il gruppo di C-Note arriva all'aeroporto prima che l'ISIL lo attacchi; riescono a salvare un pilota che accetta di condurli via a bordo di un aereo. Salgono sull'aereo, ma invece di aspettare Michael e gli altri, il pilota decide di partire, cosa che comunque Lincoln accetta poiché altrimenti non sarebbe sopravvissuto nessuno. Michael, Whip, Lincoln e Ja guardano spaventati i veicoli dell'ISIL avvicinarsi pericolosamente a loro. Nel frattempo T-Bag mostra le foto del marito a Sara, che si allontana da Jacob insieme al figlio. Jacob però, dopo aver detto alla moglie di essersi messo in contatto con i sicari per convincerli a desistere e non essere stato creduto, dimostra la sua benevolenza facendo arrestare A&W e Van Gogh.

Michael e gli altri incontrano Omar, che allerta l'ISIL; essi però riescono a sfuggire all'ISIL e a costringere Omar a portarli a Scheria, un insediamento situato nel deserto, da cui sarà possibile scappare via dallo Yemen. A&W e Van Gogh sono rilasciati su cauzione e convincono un membro della CIA ad aiutarli a rintracciare Michael, il cui gruppo si ferma ad una stazione di rifornimento. Qui Michael usa internet per contattare una persona sconosciuta in Portland, Maine, inviandogli una foto dei suoi tatuaggi sulle mani. Van Gogh avverte l'ISIL, che attacca la stazione di rifornimento e uccide Omar. Whip uccide gli scagnozzi dell'ISIL. Il gruppo continua nel deserto prima di scoprire che Ciclope li sta inseguendo. Michael prende una delle auto e adesca Ciclope in una trappola, dove gli acceca l'occhio buono, ma quest'ultimo riesce a ferire Michael con un coltello avvelenato. Ja aiuta gli altri a trovare Scheria, dove essi usano fuochi d'artificio per essere rintracciati da Michael, che crolla incosciente dinanzi a loro. A&W e Van Gogh trovano il contatto di Michael, che si rivela essere un impersonatore di Elvis Presley. Intanto, l'agente Kishida rimpiazza il ruolo di Kellerman, incaricato di investigare circa la sua morte, ma si rivela anch'egli affiliato a Poseidone.

Ja decide di rimanere a Scheria mentre gli altri partono in barca per Creta, in Grecia. Lincoln chiama Sara spiegandole le condizioni di Michael. Lei, avvisato Jacob, prende un volo per raggiungerli a Creta. Ella rincontra Michael e riesce a curarlo. Egli le rivela che Jacob è Poseidone e che quest'ultimo è il vero assassino dell'ufficiale della CIA. Sara torna negli USA per assicurarsi che Mike stia bene; ma scopre che è stato catturato dagli scagnozzi di Jacob. Michael reincontra Sucre a bordo della nave commerciale su cui lavora. Il capitano della nave però viene informato riguardo Outis ed allerta le autorità. Vengono inviate dunque le forze speciali della Marina statunitense per uccidere Michael. Sucre elabora un piano per costringere i "SEALs" ad andar via; a questo punto un frustrato Jacob ordina di inviare un missile contro la nave, che però esplode subito dopo il salto in mare di Michael e gli altri. Intanto, il successore di Kellerman incontra A&W e Van Gogh per la loro operazione clandestina, ma viene fatto fuori da questi ultimi.

Michael, Lincoln, Sucre e Wiph si trovano su un gommone nel bel mezzo del Mediterraneo ma ben presto si fanno traghettare da una piccola barca diretta a Marsiglia, in Francia. Intanto, Sara viene tenuta in ostaggio da Jacob che, con il cellulare della donna, comunica a Michael che "Michael Junior" è sano e salvo. Il protagonista però, intuito l'inganno, capisce di dover tornare negli Stati Uniti. Dal momento che Michael è ricercato come terrorista Kaniel Outis, Lincoln contatta il figlio di John Abruzzi, con cui Barrows è indebitato, affinchè vengano portati a New York e promette di estinguere il proprio debito. Giunti nel luogo di incontro, riescono a far fuggire i mafiosi con il sostegno di Sheeba e C-Note. Attraverso un disegno di Mike (in realtà fatto da Poseidone), Michael e Linc. trovano il luogo in cui sono rinchiusi Sara e il bambino, ma, in realtà, è una trappola architettata dallo stesso Jacob. Lincoln viene ferito, seppur lievemente, dagli scagnozzi di Abruzzi, mentre Michael viene incastrato da A&W, travestita da Sara. Si scopre inoltre che Whip è il figlio sconosciuto di T-Bag e che Michael aveva progettato il loro incontro.

Poseidone rivela tutti i suoi piani a Sara sostenendosi il padre di Mike. La donna rivela ciò che ha fatto Jacob a Van Gogh. Quest'ultimo, indeciso sul da farsi, ferma A&W, che gli spara a sangue freddo. Michael ne approfitta per fuggire con Sara, ma Jacob ha ancora loro figlio e lo convince di essere un agente segreto nonchè suo padre. Mentre Lincoln si trova in ospedale, viene progettato un nuovo complesso piano per liberare il bambino. A&W e Jacob si recano allo zoo credendo di trovare Michael, che in realtà è nel quartier generale di Poseidone per raccogliere tutte le prove che lo incastrano. Lincoln riesce a far arrestare Abruzzi mentre Sara convince Van Gogh a dirle dove si trova Mike. Michael, come prestabilito, incontra Jacob in un deposito portuale ed inizia una serie di contromosse in cui muoiono Wiph e A&W, uccisa da T-Bag per vendicare il figlio. I Federali li raggiungono avendo ricevuto una "soffiata anonima" da Jacob e arrestano T-Bag. Sara e Lincoln salvano il piccolo Mike. Intanto, Jacob cade nella trappola pianificata da Michael e viene incarcerato a Fox River con Bagwell, mentre i protagonisti possono finalmente dirsi liberi e gioiosamente insieme.