Tutte le stagioni di Agents of S.H.I.E.L.D.

Poco dopo l'attacco a New York da parte dei Chitauri, l'agente Phil Coulson torna operativo nello S.H.I.E.L.D. riunendo una squadra speciale di professionisti allo scopo di indagare l'ignoto e le nuove minacce che la Terra deve affrontare. Dopo aver fatto luce su un misterioso gruppo di hacker, i Rising Tide, gli agenti dovranno affrontare il caso di un uomo comune, Mike Peterson, che ha misteriosamente acquisito poteri eccezionali, tanto da riuscire a sopravvivere a un'esplosione. Peterson viene avvicinato dall'hacker di Rising Tide, Skye, che gli propone di aiutarlo a nascondersi dagli agenti dello S.H.I.E.L.D. prima che scoprano a loro volta la sua identità ma l'uomo rifiuta. Successivamente Skye è prelevata dalla squadra di Coulson e interrogata; inizialmente non cooperativa, nel momento in cui si rende conto delle buone intenzioni degli agenti, la ragazza rivela quello che sa: i poteri di Peterson sono dovuti al siero endovenoso chiamato Centipede (prodotto da tecnologia aliena, radiazioni gamma, virus Extremis e siero del supersoldato) somministratogli da una misteriosa e ignota organizzazione. Giunti sul posto dell'esplosione la squadra di Coulson la scopre causata da un altro soggetto cui era stato somministrato il siero e che si era trasformato in un ordigno umano a causa dell'instabilità dell'Extremis. Nel frattempo Peterson raggiunge Skye e la rapisce per farsi aiutare a cancellare la sua identità da tutti i database ma il gruppo di agenti riesce a localizzarli e a neutralizzare l'uomo prima che si autodistrugga, prendendolo poi sotto la loro custodia. Al termine della missione Coulson offre a Skye un posto nella squadra.

La squadra dell'agente Phil Coulson si reca in Perù per indagare sul ritrovamento di un oggetto misterioso classificato con il codice 0-8-4, ovvero di origini sconosciute. Gli agenti hanno parecchi problemi a lavorare insieme, in particolare Ward non approva la mancanza di capacità combattive degli scienziati Fitz e Simmons, ora promossi ad agenti sul campo, e soprattutto è preoccupato dal coinvolgimento della hacker civile Skye. L'agente Melinda May, detta "La Cavalleria", si trova operativa suo malgrado, dato che in seguito a un trauma passato aveva chiesto di rimanere al lavoro d'ufficio. Arrivati sul posto vengono raggiunti da un gruppo di militari capitanati da Camilla Reyes, ex-fiamma di Coulson. Gli agenti dello S.H.I.E.L.D. e i soldati vengono attaccati dai guerriglieri peruviani mentre studiano il misterioso oggetto all'interno di una piramide, ma si mettono in salvo sull'aereo S.H.I.E.L.D. portando l'oggetto con loro. Sull'aereo scoprono che il misterioso 0-8-4 è una potentissima arma dell'HYDRA alimentata dai raggi gamma del Tesseract. A bordo dell'aereo, tuttavia, Camilla Reyes e i suoi uomini si rivelano i veri nemici: vogliono impadronirsi dell'oggetto per contrastare la guerra civile in Perù. Dopo aver inizialmente prevalso sugli agenti dello S.H.I.E.L.D., i soldati vengono infine fermati da questi ultimi, che mettono da parte i dissapori e collaborano come una vera squadra. Skye, tuttavia, è rimasta segretamente in contatto con gli hacker di Rising Tide.

Lo S.H.I.E.L.D. si mobilita alla ricerca di uno dei suoi assistiti, il Dr. Franklin Hall, che viene rapito ad inizio episodio dai soldati di Ian Quinn, suo ex-partner di ricerca e ora titolare della Quinn Worldwide, i quali si sono serviti di un dispositivo gravitazionale per attaccare il convoglio che trasportava Hall. Quinn vuole l'aiuto di Hall per giungere ad avere pieno controllo della gravità del pianeta, costruendo un generatore di gravità gigante, il "Gravitonium". Mentre il team degli agenti si sta dirigendo a Malta, Skye si offre volontaria per infiltrarsi nella villa di Quinn durante la sua festa, in modo da permettere a Coulson e Ward di portare in salvo Hall. Skye inganna Quinn lasciandogli credere che lei stia tradendo lo S.H.I.E.L.D. in favore di Rising Tide, per fargli abbassare la guardia; tuttavia Coulson scopre ben presto che Hall aveva già progettato la sua fuga e la distruzione del dispositivo di controllo gravitazionale: lo scienziato crede di essere nel giusto, ma Coulson lo avverte che così facendo finirebbe per uccidere milioni di persone. La violenta colluttazione che segue forza Coulson a rinunciare a salvare Hall, caduto in mezzo al generatore, che sembra vaporizzarlo. Coulson ordina quindi di trasferire il "Gravitonium" in una cella di massima sicurezza al di fuori della portata di terzi.

In varie località del pianeta avvengono una serie di furti di alta tecnologia caratterizzati dall'apparente impossibilità di riuscita e di premeditazione. La squadra di Coulson viene incaricata di indagare in merito dell'accaduto, tuttavia essi scoprono che la responsabile è l'ex-allieva dell'uomo: Akela Amador, a lungo creduta morta in missione. La rivelazione scinde la squadra, difatti mentre Coulson è convinto di poterla redimere, May ritiene che la donna non sia nulla più che un'arma e vorrebbe eliminarla, motivo per il quale prende in mano la situazione e la rintraccia nell'hotel in cui si nasconde ingaggiando battaglia con lei, in tale circostanza Akela rivela di essere costantemente sorvegliata e ricattata da qualcuno attraverso una sorta di telecamera a raggi X, installata nel suo occhio destro e munita di dispositivo d'autodistruzione in caso di una sua ribellione. Coulson e la squadra prendono dunque in mano la situazione disturbando il segnale del congegno di modo da prendere tempo e permettere a Fitz-Simmons di rimuovere chirurgicamente telecamera e esplosivo dagli occhi di Akela, mentre Coulson rintracciando il segnale, avvicina l'inglese che monitorava Akela il quale, scoperto, viene eliminato da terzi tramite un congegno analogo a quello della donna. Akela viene presa in custodia dallo S.H.I.E.L.D. per un processo leggero ma, prima di andarsene, confida a May che qualcosa è diverso "in" Coulson.

A Hong Kong un artista di strada di nome Chan Ho Yin, dotato di apparentemente innati poteri pirocinetici, viene avvicinato da una misteriosa ragazza con un vestito a fiori, Raina, la quale lo rapisce e gli promette fama e ricchezza in cambio del permesso di svolgere dei test sulla sua abilità. Dal momento che l'uomo è sulla lista di superumani tenuti sotto osservazione dallo S.H.I.E.L.D. tuttavia, la squadra di Coulson ne viene immediatamente informata e, dato che la fuga di notizie che ha portato al suo rapimento è stata provocata dal gruppo Rising Tide, i sospetti ricadono su Skye la quale, indignata, replica che c'è un altro hacker che potrebbe esserne responsabile: Miles Lydon. La squadra si reca dunque ad Austin, Texas, alla ricerca dell'uomo, ma quando emerge che Skye ha una relazione con lui e sta cercando di coprirlo, essa perde immediatamente la fiducia dei compagni e viene arrestata insieme a Miles. Nel frattempo Chan assume il nome di battaglia di Scorch e riceve iniezioni endovenali di Extremis per accrescere i suoi poteri; la responsabile dell'esperimento è la dottoressa Debbie che, come Raina, lavora per Centipede (organizzazione responsabile dell'esperimento de Un nuovo eroe). Interrogato da Ward, Miles rivela che, ritenendo Centipede un gruppo di attivisti ecologici, ha venduto loro le informazioni richiestegli, tradendo la fiducia di Skye e facendola infuriare. Le rivelazioni dell'uomo portano lo S.H.I.E.L.D. ad irrompere nella struttura in cui si svolgono gli esperimenti su Scorch, non prima tuttavia che Raina e Debbie gli rivelino di essersi serviti di lui ed averlo privato di un'enorme quantità di piastrine volte a stabilizzare il loro siero endovenoso. La furente ribellione dell'uomo, ormai alle soglie della follia, porta alla morte di Debbie e numerosi agenti dello S.H.I.E.L.D., cosa che costringe Coulson e May ad ucciderlo. Sia a Miles che a Skye viene installato un dispositivo di monitoraggio al polso ma, mentre il primo viene rilasciato, alla seconda viene data un'occasione di spiegare a Coulson cosa stia tramando alle spalle del gruppo; lacrimante l'hacker rivela di aver passato tutta la vita alla ricerca di informazioni sulla sua famiglia che l'abbandonò in un orfanotrofio, ricerca che l'ha portata unicamente a un documento censurato dallo S.H.I.E.L.D.; Coulson promette allora di aiutarla e riconferma il suo posto nella squadra.

Coulson fa una serie di esami medici asserendo siano stati ordinatigli dal suo ufficiale medico. Nel frattempo Ward testa una nuova arma stordente sostenendo sia 30 grammi troppo pesante; non appena questi esce dalla stanza Skye, Fitz e Simmons iniziano a fargli il verso. Poco dopo, la squadra è chiamata ad investigare una serie di misteriosi decessi dovuti ad anomalie elettromagnetiche che fanno levitare brevemente il cadavere della vittima. Nonostante l'idea iniziale degli agenti sia quella di una sorta di serial killer superumano, le indagini fanno emergere che, in realtà, si tratta di un virus alieno contratto accidentalmente da tre pompieri che avevano prestato soccorso dopo la battaglia di New York e si erano tenuti come souvenir un elmo chitauriano che li ha infettati al primo tocco. Sebbene l'oggetto venga preso in custodia e la minaccia di un'ulteriore infezione apparentemente scongiurata è Simmons a rimanere contagiata per via di un maldestro contatto con un cadavere. La ragazza, isolata dal resto del gruppo per ragioni di sicurezza, è dunque costretta a lottare per la sua vita cercando di sintetizzare un vaccino mentre Coulson ignora il protocollo di sicurezza che richiederebbe l'eliminazione della giovane. Dopo l'ennesimo ed apparente tentativo fallimentare Simmons, disperata, si getta dall'aereo per non mettere in pericolo i compagni ma Ward si getta a sua volta con un paracadute per recuperarla ed iniettarle il vaccino, che Fitz ha scoperto essere funzionante ad effetto ritardato. Coulson rimprovera Simmons per il suo gesto avventato ma si dice felice che sia salva, mentre Fitz, sconsolato per essere stato preceduto da Ward nell'eroico salvataggio, viene tirato su dall'amica che rivela di ritenere che essergli stata a fianco sia un gesto ben più eroico; non di meno però, essa ringrazia anche Ward il quale rivela ironicamente di essere consapevole dell'imitazione che i due scienziati e Skye fanno di lui.

La squadra di Coulson si reca a una base dello S.H.I.E.L.D. denominata l'Hub per partecipare ad una nuova missione comandata dalla direttrice della base: la leggendaria agente Victoria Hand. Le specifiche della missione richiedono tuttavia un'autorizzazione di livello 8 per essere divulgate, motivo per cui, ad eccezione di Coulson, tutto ciò che viene rivelato alla squadra è che i due agenti selezionati, Ward e Fitz, dovranno recarsi in Ossezia del Sud per disabilitare una potente arma esplosiva chiamata "Il Distruttore" (Overkill). Skye e Simmons, preoccupate, decidono di scoprire di più ma finiscono per essere scoperte quando la maldestra scienziata, sorpresa per i corridoi dall'agente Sitwell cade in preda al panico e lo narcotizza. Nonostante ciò tuttavia, Skye riesce a scoprire che non è previsto alcun piano d'estrazione per Ward e Fitz, che dunque saranno lasciati a morire. Messo al corrente della cosa Coulson si confronta con Victoria Hand e decide di andare in soccorso dei suoi agenti in prima persona non appena questi portano a compimento la missione. Successivamente, Coulson rivela a Skye di aver scoperto che la donna che la lasciò all'orfanotrofio da neonata era un agente dello S.H.I.E.L.D., tuttavia decide di non informarla che, poco tempo dopo, essa venne assassinata senza che ne sia mai stato scoperto il colpevole.

La squadra di Coulson si reca a Greenwich per ripulire i danni provocati dalla convergenza dei Nove Mondi e dall'invasione degli Elfi Oscuri. Nel frattempo i membri di un culto pagano norreno rinvengono uno dei tre frammenti di un artefatto asgardiano chiamato "Bastone del Berserker", capace di far leva sulla rabbia repressa nel fondo dell'animo di chi lo tocca conferendogli la forza di venti uomini. Per mettere fine al panico scatenato nelle strade dal gruppo di fanatici, la squadra si reca a Siviglia e contatta il professor Elliot Randolph, esperto di mitologia nordica che li indirizza verso l'ubicazione del secondo frammento. Giunti sul luogo tuttavia, il professore tenta di fuggire col manufatto finendo per farselo sottrarre dal capo del culto pagano, inoltre Ward vi entra incidentalmente a contatto riportando alla memoria il suo primo ricordo di odio profondo: quando suo fratello maggiore gettò loro fratello minore in fondo a un pozzo per "renderlo forte" lasciandocelo per ore. L'uomo diviene aggressivo, irritabile e perde la fiducia in se stesso, ma non quella di Coulson, che lo ritiene ancora in grado di svolgere il suo lavoro. Nel frattempo il professor Randolph rivela di essere il berserker asgardiano che, innamoratosi della vita sulla Terra, decise di rimanervi dopo la vittoria contro gli eserciti di Jotunheim spezzando la sua arma in tre parti e sparpagliandole per evitare finissero in mani sbagliate, cosa a cui tenta di porre rimedio rivelando alla squadra la posizione dell'ultimo frammento. Malauguratamente sono anticipati dai pagani con cui Ward e May ingaggiano battaglia e riescono a trionfare scendendo a patti col proprio dolore di modo da gestire il potere del bastone. Successivamente Coulson promette di mantenere il segreto di Randolph suggerendogli di trasferirsi a Portland. Gli agenti si fermano in un hotel per la notte e Skye propone a Ward di seguirla in camera sua per confidarsi dei suoi traumi, l'uomo però rifiuta l'invito e passa invece la notte con May.

Dopo che in un complesso StatiCorp nello Utah un acceleratore di particelle esplode provocando la morte di tutti gli operai del settore, l'ispettrice di sicurezza, Hannah Hutchins, sembra sviluppare poteri telecinetici cosa che, unita al crescente odio dei concittadini che la ritengono responsabile, porta lo S.H.I.E.L.D. a prenderla in custodia. La donna tuttavia, giunta sull'aereo della squadra di Coulson dichiara di non possedere alcun potere soprannaturale ma di essere invece convinta che il Demonio la stia perseguitando per punirla della morte degli operai. Intanto Fitz e Simmons, resisi conto che Skye sia alla stregua di una novellina dell'accademia, iniziano a farle "scherzi da matricola" e a raccontarle storie inventate sull'origine del soprannome di May, che nel frattempo ha iniziato una relazione sessuale con Ward. Nel momento in cui strane forze invisibili iniziano a manifestarsi sull'aereo la squadra inizia a convincersi che qualcosa stia realmente perseguitando la donna, tuttavia Skye riesce a scoprire che l'entità in questione altri non è che Tobias Ford, uno degli operai rimasti coinvolti nell'esplosione che, a seguito dell'evento, è rimasto intrappolato tra la Terra e un'altra dimensione, che crede essere l'Inferno. L'uomo confessa di avere manomesso l'impianto così da poter passare del tempo con Hannah, di cui era innamorato, motivo per cui si sente responsabile dell'odio rivoltole contro e ha maldestramente tentato di proteggerla. May dichiara di comprendere la sua buona fede e lo convince che rimanendo sospeso tra le due realtà peggiorerà solo la situazione, cosa che porta l'uomo a scomparire poco dopo. Coulson, grato a Skye per aver risolto la situazione e tranquillizzato Hannah, le rivela la verità sull'origine del soprannome "La Cavalleria": durante una missione a Manama un superumano venerato come un Dio prese in ostaggio svariati civili e agenti S.H.I.E.L.D.; May entrò nel covo nemico disarmata, abbatté le forze nemiche e soccorse tutti gli ostaggi. Il trauma di ciò che successe là dentro, e che essa non ha mai rivelato a nessuno, la cambiò profondamente convincendola a ritirarsi dalle missioni sul campo.

Edison Po (il prigioniero visto ne La ragazza con il vestito a fiori) viene fatto evadere da una squadra di soldati potenziati col siero Centipede. Per far fronte a ciò la squadra di Coulson chiede supporto dal quartier generale, il quale manda loro Mike Peterson, unitosi allo S.H.I.E.L.D. dopo che il tranquillizzante di Fitz-Simmons ha stabilizzato l'Extremis nel suo organismo. Localizzati i supersoldati di Centipede in una fabbrica abbandonata, Coulson, Ward e Peterson sono in grado di neutralizzarli, ma Po e Raina, guardando le riprese dello scontro notano che Peterson dispone ancora dei propri poteri sebbene non riceva iniezioni del siero Centipede ormai da mesi e si rendono conto che ciò sia la chiave per permettere al progetto di passare alla terza fase. Mentre la sua squadra scopre che Centipede ha applicato ai suoi soldati lo stesso congegno oculare di Akela Amador (visto in A occhi chiusi) per evitare che potessero interrogarli, Po contatta il Chiaroveggente per ricevere ordini su come agire, nel momento in cui Raina chiede di sapere che tipo sia il misterioso leader dell'organizzazione però, l'uomo le ricorda che chiunque faccia domande sul Chiaroveggente deve pagare con la vita. Successivamente Raina e Po rapiscono Ace, il figlio di Peterson, e lo contattano per effettuare uno scambio. Coulson decide di sottostare alle richieste dei criminali ed accompagna Peterson allo scambio su un pontile scortato, a distanza, solo dai membri della sua squadra. Al momento decisivo tuttavia, Peterson rivela che Centipede non vuole lui in cambio di suo figlio, ma Coulson. Nonostante l'uomo sia intenzionato a non tradire lo S.H.I.E.L.D. e arrivi a minacciare di morte Raina, Coulson, per il bene del bambino, si consegna spontaneamente e, come pattuito, Ace viene liberato. Dopo lo scambio Peterson lascia il figlio tra le braccia di Skye e corre in soccorso di Coulson prima che l'elicottero di Centipede decolli ma rimane coinvolto, e apparentemente ucciso, nell'esplosione del ponte premeditata dai criminali come diversivo per la fuga.

Sotto la guida di Victoria Hand decine di squadre dello S.H.I.E.L.D. si mobilitano per ritrovare Coulson dopo il suo rapimento ad opera di Centipede, ma Skye, ritenuta inaffidabile dall'autoritaria agente, viene allontanata fino al termine delle indagini con uno stratagemma messo in atto dall'agente May che ha finto di volere la ragazza fuori dalla squadra perché l'ha ritenuta più adatta alla missione "fuori dal sistema". Furiosa perché all'oscuro di tutto ciò, la ragazza decide di investigare per conto suo mantenendo i contatti con Fitz, Simmons e Ward. Nel frattempo, Coulson viene torturato da Edison Po affinché dia loro informazioni sulla sua resurrezione; nel momento in cui l'uomo domanda come mai il Chiaroveggente, pur dichiarandosi tale, non abbia già tale informazione, Po risponde che, dopo il suo ritorno in vita, Coulson è la sola cosa che egli non riesca a vedere. Skye, fingendosi l'agente May, riesce a convincere un businessman disonesto a farle usare le sue risorse informatiche per localizzare il luogo dove Centipede sta interrogando Coulson e, condivisa la scoperta con i compagni, vi dirige le squadre di ricerca. Intanto il Chiaroveggente, deciso che i metodi di Po siano inconcludenti, lo uccide attraverso una telefonata ed affida a Raina l'estorsione di informazioni da Coulson. Resasi conto che l'uomo ne è effettivamente inconsapevole, Raina decide di servirsi di un dispositivo di scansione mentale per risvegliarne in lui il ricordo; attraverso una serie di flashback emerge dunque l'agghiacciante verità: dopo gli eventi di New York, l'uomo è stato rianimato da un'équipe di dottori in una sala operatoria, il suo cranio aperto e il suo cervello stimolato da un macchinario dalla forma aracnidea mentre egli implorava di lasciarlo morire. La squadra di soccorso arriva poco dopo, cattura Raina e libera uno sconvolto Coulson che, quella sera stessa, si fa trovare nella macchina del capo dell'équipe che ha operato su di lui, Streiten, domandandogli spiegazioni. Il dottore dichiara che l'agente è in realtà rimasto morto vari giorni e non per i soli otto secondi di cui Coulson era a conoscenza, e che le operazioni per riportarlo in vita (almeno sette) sono state ordinate dal direttore Fury in persona ma, sfortunatamente, dopo la resurrezione Coulson era tanto traumatizzato da implorare la morte, motivo per il quale hanno manipolato il suo cervello di modo da cancellare l'esperienza e dargli invece dei ricordi piacevoli che gli restituissero la gioia di vivere.

Fitz, Simmons, Ward e Skye si recano all'accademia dello S.H.I.E.L.D. per investigare dei misteriosi incidenti inerenti al congelamento di oggetti e persone, l'ultimo dei quali avviene proprio al loro arrivo e coinvolge il brillante ma introverso cadetto Donnie Gill. Mentre i compagni cercano di scoprire qualcosa investigando la struttura Fitz scopre di avere parecchie cose in comune con Donnie e ci stringe amicizia aiutandolo a risolvere un problema in un dispositivo a cui stava lavorando che, tuttavia, si rivela essere proprio il raggio congelante su cui la squadra è stata chiamata a investigare e che Donnie ed un altro cadetto, Seth Dormer, sperano di poter vendere alla Quinn Worldwide. Per impressionare Ian Quinn i due usano la macchina nel giardino dell'accademia provocando una bufera di neve ma, poco dopo, realizzandone l'incontrollabilità Donnie tenta di spegnerla provocando un'esplosione che uccide Seth. Arrestato dallo S.H.I.E.L.D., Donnie viene portato alla struttura detentiva denominata Sandbox, ma, lungo il tragitto, si rende conto che l'esplosione del macchinario gli ha conferito poteri criocinetici. Parallelamente in Nuovo Messico, Coulson e May indagano sui genitori di Skye rintracciando Richard Lumley, il partner dell'agente che la lasciò all'orfanotrofio e venne in seguito assassinata. L'uomo rivela di essere in latitanza da 24 anni, dopo una missione in Hunan volta al recupero di uno 0-8-4 che si rivelò essere una neonata i cui concittadini erano stati tutti misteriosamente sterminati. Quando, fatto ritorno agli Stati Uniti, anche i membri della loro squadra iniziarono a morire, la partner di Lumley lasciò la bambina in un orfanotrofio per proteggerla da chiunque fossero i suoi inseguitori e l'uomo fece perdere le sue tracce; la bambina in questione è Skye. Terminate le rispettive missioni la squadra si riunisce e, dopo che questi dichiara di non volere più segreti sull'aereo, May rivela a Coulson della sua relazione sessuale con Ward precisando che se diventasse un problema la troncherebbe di netto. Poco dopo, Coulson rivela a Skye il segreto delle sue origini; in un primo momento devastata, la ragazza capisce poi che lo S.H.I.E.L.D. in realtà l'ha protetta fin da bambina e, per tanto, rappresenta la famiglia che ha sempre voluto.

Decisi a trovare il Chiaroveggente, i membri della squadra di Coulson salgono a bordo di un treno presso le Tre Cime di Lavaredo, in Italia, per intercettare una spedizione della Cybertek Inc. commissionata da Ian Quinn. Nonostante il lavoro di copertura effettuato e la divisione in gruppi, i sei agenti vengono scoperti poiché traditi da Luca Russo, collegamento dello S.H.I.E.L.D. con la polizia italiana. L'uomo viene ucciso da May tuttavia essa, Coulson e Ward sono costretti a saltare dal treno e, quando lo raggiungono nuovamente, dei tre compagni rimasti a bordo è rimasta solo Simmons poiché Fitz e Skye hanno seguito il gruppo della Cybertek fino alla villa di Quinn. Avendo a disposizione solo una pistola Skye, addestrata da Ward all'uso basilare delle armi, decide di entrare lasciando Fitz di guardia, sebbene questi non sia convinto della temeraria scelta della ragazza che, arrivata nei sotterranei dell'edificio trova Mike Peterson tenuto in vita all'interno di una camera iperbarica ed assiste all'installazione di una gamba cibernetica della Cybertek in sostituzione di quella persa dall'uomo. Terminata l'installazione Quinn ordina a Peterson di assassinare Skye per dimostrare la sua obbedienza a Centipede ma egli replica che non sono quelli gli ordini del Chiaroveggente e se ne va uccidendo gli uomini della Cybertek, colpevoli di aver condotto lo S.H.I.E.L.D. alla villa. Una volta uscito Peterson, Quinn ribatte di avere a sua volta degli ordini e, voltandosi verso Skye, le spara a bruciapelo due colpi di pistola nello stomaco. Quando il resto della squadra irrompe nell'abitazione arrestando Quinn, Skye, lasciata sanguinante sul pavimento, è ormai in fin di vita; Simmons la mette quindi nella camera iperbarica di modo da guadagnare il tempo necessario a portarla in un ospedale dello S.H.I.E.L.D. con la tenue speranza di poterle salvare la vita.

Skye viene trasferita a Zurigo in una struttura medica dello S.H.I.E.L.D. ma tutto ciò che possono fare i dottori è stabilizzare le sue condizioni e rallentare l'inevitabile morte con un coma indotto. Deciso a salvarla, Coulson si mette sulle tracce del laboratorio dove, mesi prima, lui stesso è stato riportato in vita, andando contro gli ordini dei suoi superiori. Poco dopo, gli agenti Garrett e Triplett abbordano l'aereo della squadra per prelevare Ian Quinn, prigioniero di Coulson, il quale riesce a convincere Garrett, suo vecchio amico, ad aiutarlo a salvare Skye poiché se sopravvivesse ella potrebbe testimoniare contro Quinn. Fitz-Simmons, intanto, leggendo il fascicolo sulla resurrezione di Coulson scoprono che un farmaco sconosciuto, il cui acronimo è "G.H.", è la chiave della procedura. Non riuscendo a trovare nessuno dei dottori che ha svolto la miracolosa operazione, il gruppo risale tramite lunghe indagini al luogo in cui è stata effettuata, un laboratorio segreto chiamato "Guest House" (G.H.) che a quanto pare non appartiene allo S.H.I.E.L.D. ed è inattivo ma sorvegliato da due agenti i quali, non appena Coulson, Ward, Fitz e Garrett vi irrompono per recuperare il prodigioso farmaco, li attaccano perdendo la vita nel tentativo. Una volta giunti all'interno del luogo, Fitz trova il siero e lo porta a Simmons mentre Garrett e Ward tentano invano di interrompere la procedura di autodistruzione attivata dalla loro intrusione; nel frattempo Coulson scopre una stanza marcata "progetto T.A.H.I.T.I." e vi guarda all'interno scoprendo qualcosa che lo lascia talmente scioccato da far sì che, non appena Garrett lo raggiunge per portarlo fuori prima che il posto esploda, egli implori di non somministrare il farmaco a Skye. Le suppliche dell'uomo arrivano però troppo tardi, in quanto Skye ha già subito l'iniezione senza apparenti effetti collaterali. Mentre le funzioni vitali della ragazza si ripristinano Garrett e Triplett prendono in consegna Quinn, mentre Coulson, interrogato da May riguardo a cosa abbia visto nel laboratorio, rievoca alla mente, senza risponderle, la terrificante immagine: il farmaco è una sostanza biologica prelevata dai tessuti di un enorme umanoide dalla pelle azzurra tenuto in animazione sospesa, più morto che vivo.

Al fine di crearsi un esercito, Lorelei incanta una banda di motociclisti con i suoi poteri e si sbarazza del precedente schiavo. Nel frattempo Skye, risvegliatasi dal coma, è accolta calorosamente dalla squadra che, pochi istanti dopo, si reca sul luogo dove è stata rilevata la traccia magnetica prodotta dall'apertura del Bifrǫst, preannunciante l'avvento di un asgardiano. Coulson accoglie dunque Lady Sif, giunta sulla Terra per catturare Lorelei, pericolosa evasa fuggita dalle prigioni di Asgard durante l'attacco degli Elfi Oscuri e capace di controllare la mente di qualsiasi uomo col solo ausilio della voce. Rintracciato il nascondiglio della fuggiasca, gli agenti vi si recano scortati dalla guerriera asgardiana ma, nel corso dello scontro con i suoi seguaci, Lorelei riesce ad avvicinarsi a Ward e a piegarlo al suo potere riuscendo così a scappare con lui. Coulson e i suoi uomini seguono dunque le tracce del loro specialista fino a Las Vegas senza tuttavia riuscire a rintracciarlo; a loro insaputa infatti, l'uomo ha preso il controllo dell'aereo permettendo a Lorelei di schiavizzare anche Fitz, che imprigiona Sif in una stanza blindata e Skye e Simmons nell'infermeria. Vedendo May come unica minaccia rimasta, Lorelei ordina a Ward di eliminarla rivelandole inoltre che, a discapito della loro relazione sessuale, il cuore dell'uomo sia sempre stato con un altro membro della squadra. Coulson intanto si finge a sua volta sotto il controllo dell'asgardiana e libera Skye e Simmons per farsi assistere in un sotterfugio che permette, mentre infuria la battaglia tra Ward e May, di sigillare Lorelei nella stanza in cui si trova Sif, dando modo alla guerriera di sconfiggerla e sigillare la sua gola con un collare incantato che pone fine ai suoi sortilegi. Come ordinatole da Odino, Sif ritorna dunque ad Asgard assieme alla prigioniera ringraziando gli agenti e promettendo a Coulson di non dire nulla a Thor riguardo al suo ritorno in vita così che un giorno possa farlo lui stesso. May, intanto, pone fine alla sua relazione con Ward.

Deathlok aggredisce gli agenti Garrett e Triplett in un rifugio dello S.H.I.E.L.D. a Sydney, Australia, ma questi riescono fortunosamente a metterlo in fuga. Qualche settimana dopo, Coulson riunisce gli agenti Hand, Sitwell, Garrett, Triplett e Blake per indire una caccia planetaria al Chiaroveggente, che ritiene essere uno degli individui precedentemente indagati dall'organizzazione spionistica quali potenziali dotati di abilità divinatorie. Per poter analizzare i dati di questi soggetti gestendo l'operazione dietro le quinte, dunque, Skye diviene ufficialmente un'agente dello S.H.I.E.L.D.; mentre Sitwell poco dopo l'inizio dell'operazione, viene mandato a bordo di una nave per una missione segreta. Blake e May recatisi nella casa di cura dove risiede Thomas Nash, ex-businessman in stato vegetativo facente parte della lista di sospetti, scoprono che questi è scomparso e vengono attaccati da Deathlok, il quale ferisce gravemente Blake che, però, riesce ad attaccargli un localizzatore. Convinti che Nash sia il Chiaroveggente, Coulson, i suoi uomini, Garrett, e diverse squadre di supporto rintracciano Deathlok fino ad un ippodromo abbandonato, mentre la Hand, scortata all'Hub da Simmons e Triplett, coordina l'operazione. A seguito di un nuovo scontro con il cyborg, che tuttavia riesce a fuggire, gli agenti si trovano faccia a faccia con Nash che, parlando tramite macchine, si arrende dichiarandosi il Chiaroveggente e rivelando che, anche se lo arresteranno, lui li osserverà sempre. Nel momento in cui rivela il suo intento di uccidere Skye per prenderle "qualcosa che possiede" tuttavia, Ward lo fredda con un colpo di pistola in pieno petto e, dunque, viene arrestato per essere giudicato da una commissione disciplinare. Durante il volo di rientro però Coulson, parlando con Skye, capisce che il Chiaroveggente è in realtà un membro dello S.H.I.E.L.D. con un elevato livello di autorizzazione i cui "poteri" derivano dall'aver accesso a tutti i loro fascicoli.

Il jet di Garrett viene attaccato da droni armati dello S.H.I.E.L.D. ma Coulson giunge in suo soccorso abbattendoli e permettendogli di risalire a bordo del suo aereo, di cui la sua squadra ha ripreso il controllo dopo aver chiuso May nella stessa cella blindata di Ward credendola una traditrice, nonostante essa dichiari di avere usato la linea sicura solo al fine di informare il direttore Fury, col quale ha formato la squadra da dietro le quinte per supervisionare il benessere fisico e mentale di Coulson. Skye, intanto, decifra un segnale cifrato nei network dello S.H.I.E.L.D. che, una volta decifrato, rivela l'infiltrazione dell'HYDRA al suo interno. Il gruppo decide ad ogni modo di recarsi all'Hub per liberare Simmons e catturare Victoria Hand, che ritengono essere il vero Chiaroveggente. All'interno della struttura nel frattempo viene diffuso il messaggio dell'infiltrazione dell'HYDRA dal Triskelion cosa che porta Triplett e Simmons a tentare la fuga, salvo essere catturati dagli uomini della Hand che, dopo averli sottoposti a un test, rivela di non essere un membro dell'HYDRA e di aver iniziato un'operazione per eliminarne gli agenti dall'Hub. Nel frattempo Coulson, May, Garrett e Fitz fanno irruzione in una sala computer dell'Hub e, durante un dialogo con Coulson, Garrett si tradisce rivelando di essere il vero Chiaroveggente nonché un agente dell'HYDRA. Nella battaglia che ne consegue l'uomo viene catturato, gli agenti dell'HYDRA uccisi e l'Hub recuperato. Nel frattempo Captain America riesce a distruggere gli helicarrier del progetto Insight ma Nick Fury è dato per morto e i segreti dello S.H.I.E.L.D. vengono diffusi su Internet lasciando l'organizzazione fortemente compromessa.

Ward fa evadere Raina di prigione e la conduce a cospetto di Garrett che le si rivela come Chiaroveggente. Nonostante inizialmente essa sia delusa dal fatto che questi non possegga alcuna abilità sovrannaturale viene persuasa a continuare a lavorare per lui sul progetto Centipede utilizzando il siero da lui segretamente prelevato alla Guest House. Nel frattempo, dall'Hub, Coulson tenta invano di rimettere in piedi lo S.H.I.E.L.D. ma il colonnello Talbot lo informa che sta per inviare un gruppo di suoi uomini per interrogarli. Intuendo che le intenzioni dell'esercito siano quelle di estrometterli completamente dalla base o arrestarli, Coulson abbandona l'Hub assieme ai suoi uomini e a Triplett ordinando a Skye di cancellare da qualsiasi database le identità di ogni membro della squadra, incluso l'assente Ward. Al momento della raccolta dei distintivi tuttavia, Coulson scopre sul suo un codice numerico simile a delle coordinate e, seguendole, giunge fino alla Provvidenza, base segreta di Fury diretta in completo isolamento dall'agente Eric Koenig, il quale gli rivela in confidenza il fatto che il direttore Fury sia ancora vivo. Intanto Ward e Garrett fanno irruzione nella Ghiacciaia e, dopo aver fatto evadere ogni suo prigioniero umano e superumano, la depredano di ogni oggetto nascostovi, inclusi il Bastone del Berserker e lo 0-8-4 peruviano. Tornati alla loro base HYDRA tuttavia, Raina li informa che l'hard drive rubato da Ward contenente le ricerche di Simmons è sigillato da una password nota solo a Skye, motivo per il quale Ward è costretto a ricongiungersi alla squadra tornando alla Provvidenza con la storia fittizia di essere sfuggito a un agguato alla Ghiacciaia da parte di agenti dell'HYDRA.

Ward racconta alla squadra di essere riuscito a uccidere Garrett ma non a impedire che l'HYDRA razziasse la Ghiacciaia di tutte le sue apparecchiature e facesse evadere gli internati. Saputo ciò, Coulson si informa se tra di essi figuri anche Marcus Daniels, psicopatico dotato del potere di assorbire qualsiasi forma di energia a seguito di un incidente in un laboratorio che svolgeva ricerche su un elemento instabile chiamato "Forza Oscura". Avuto conferma delle sue ansie l'agente si dirige a Portland, Oregon assieme a Fitz, Simmons e Triplett per soccorrere Audrey Nathan, la violoncellista con cui aveva una relazione prima degli eventi di New York conosciuta proprio poiché vittima di stalking da parte di Daniels, cui lui dava la caccia. Il timore di Coulson che il folle sia ancora ossessionato dalla violoncellista si rivela corretto e, dunque, egli interagendo con lei attraverso i suoi uomini per non spaventarla (dato che lo crede morto), prepara una trappola che porta Daniels allo scoperto permettendo alla squadra di bombardarlo con degli emettitori di radiazioni gamma che apparentemente lo disintegrano. Nel mezzo dell'azione Audrey, per un istante, vede Coulson ma, in seguito, si convince fosse solo la sua immaginazione. Nel frattempo, alla Provvidenza May, ferita dalla sfiducia di Coulson, se ne va senza dire nulla a nessuno mentre Skye convince Eric Koenig a farle usare le apparecchiature della base per entrare nei satelliti NSA di modo da carpire con essi le immagini dell'assalto alla Ghiacciaia e identificare con maggior precisione gli evasi; l'operazione ha successo ma Ward, conscio che ciò possa mettere a rischio la sua copertura, uccide Koenig e si concede un attimo di tenerezza con Skye – che nel frattempo ha scoperto il suo doppio gioco – prima di convincerla a seguirlo a bordo del loro aereo con la scusa di dover andare in soccorso alla squadra recandosi nell'unico luogo in cui è possibile sbloccare l'hard drive. Tornati alla base, Coulson e gli altri si meravigliano di trovarla vuota.

A Washington May si incontra con Maria Hill rivelandole dove si trovano Coulson e la sua squadra dopo essersi sincerata che essa non sia al corrente dell'identità di colui a cui Fury ha affidato il progetto T.A.H.I.T.I.; nel frattempo alla Provvidenza Simmons scopre il cadavere di Koenig e Fitz trova un messaggio lasciato da Skye che rivela il doppio gioco di Ward. Pochi istanti dopo il colonnello Talbot, guidato dalla Hill, fa irruzione con un plotone alla Provvidenza ed arresta il gruppo di agenti proponendogli uno scambio: informazioni confidenziali sullo S.H.I.E.L.D. in cambio di una pena minore. Sebbene inizialmente Hill tenti di convincere Coulson ad accettare l'accordo, quando questi le rivela di aver scoperto che Ward fa parte dell'HYDRA, decide di aiutare lui e la sua squadra a scappare. Nel frattempo Skye riesce con un tranello a denunciare Ward e tenta di sfuggirgli mentre è impegnato in una colluttazione con la polizia, tuttavia viene ricatturata da Deathlok e condotta sull'aereo sottratto al team, dove Ward tenta disperatamente di estorcerle la decriptazione dell'hard drive con le buone, assicurandole comunque che mai la ucciderebbe; fallito il tentativo, Garrett ordina a Deathlok di arrestare il battito cardiaco dell'uomo con una delle sue armi per ricattare Skye che, non volendo lasciarlo morire, decide di cooperare. Intanto grazie all'aiuto di Hill, Coulson si intrufola nell'aereo e fugge assieme a Skye a bordo della sua Corvette volante, Lola, scampando per un pelo alle grinfie di Deathlok. Rifugiatasi in un hotel di Los Angeles, la squadra si prepara a rintracciare Garrett e i suoi uomini grazie a una manomissione fatta da Skye all'hard drive, tuttavia Hill puntualizza che la loro non sarà una missione ufficiale quanto una vendetta privata e che, in seguito, dovranno ritirarsi.

1999: Plymouth, Massachusetts. Il giovane Grant Ward, in riformatorio in attesa di processo per aver appiccato fuoco a casa dei genitori mentre il fratello era all'interno, viene avvicinato da John Garrett, che gli promette di evitargli la prigione per tentato omicidio qualora accettasse di lavorare per l'organizzazione segreta di cui fa parte. Ward accetta e viene dunque fatto evadere e condotto in mezzo a una foresta del Wyoming, dove resta per anni con la sola compagnia di un cane, Buddy, e le visite sporadiche di Garrett, venendo addestrato per divenire un'agente HYDRA dormiente nello S.H.I.E.L.D. e sviluppando col tempo una profonda gratitudine verso l'agente supervisore. Nel presente, il team di Coulson recupera le apparecchiature da Howling Commandos del nonno di Triplett e si infiltra nella Cybertek per rubare i file del Progetto Deathlok, che scoprono essere iniziato nel 1990 ed avere avuto come "Paziente 0" Garrett stesso, ferito dall'esplosione di una bomba a Sarajevo. Il motivo per cui l'uomo ha speso 25 anni a perfezionare il siero Centipede è che i suoi impianti biomeccanici si stanno deteriorando e la sua aspettativa vitale si è ormai ridotta a pochi mesi. Raina, intanto, informa Ward di aver fatto delle ricerche e scoperto qualcosa sul passato di Skye: quando il villaggio in cui si trovava la neonata fu attaccato, i "mostri" autori dell'assalto erano i veri genitori della ragazza. Il team si divide per localizzare la base HYDRA di Garrett e l'aereo sottrattogli. Fitz e Simmons riescono a rintracciare l'aereo, ma vengono scoperti da Ward, catturati e portati al cospetto di Garrett che, dopo essere stato attaccato da Fitz con un dispositivo EMP che danneggia le sue parti meccaniche, in punto di morte ordina a Ward di sbarazzarsi di loro. L'ordine rievoca alla memoria di Ward la richiesta fattagli anni addietro da Garrett come ultima fase dell'addestramento: uccidere il suo unico amico, il cane Buddy, per non avere più debolezze. Riluttante, Ward decide infine di gettarli in mare aperto dall'aereo in volo espellendo il ripostiglio in cui si sono nascosti mentre Garrett si fa iniettare il G.H.325, neo-riprodotto da Raina e, dopo delle iniziali convulsioni, apre gli occhi in perfetta salute esclamando di aver visto l'universo. May, Skye, Triplett e Coulson intanto, giunti alla base HYDRA a Cuba, vengono attaccati da un gruppo di supersoldati lasciati lì ad aspettarli.

La squadra di Coulson, riuscita a fuggire dalla base Cubana dell'HYDRA grazie a May (che afferrando il bastone del Berserker pareggia la forza dei supersoldati nemici e fa crollare l'edificio), si reca allo stabilimento della Cybertek in cui Quinn ha iniziato la presentazione delle sue truppe di Deathlok ai militari; tale presentazione è però interrotta da Garrett che, in preda ad una follia delirante conseguente l'iniezione del G.H.325, uccide un rappresentante dell'esercito dichiarando di voler iniziare un nuovo mondo. Lo stato in cui versa l'uomo porta a lasciare in fretta e furia la Cybertek sia Raina che Quinn (quest'ultimo portando con sé il "Gravitonium"). Nel frattempo, sul fondo dell'oceano (a circa 30 metri dalla superficie), Fitz e Simmons escogitano una maniera per tornare in superficie provocando un'onda d'urto nella camera blindata in cui sono rinchiusi i due; Fitz allora, ritenendo che uno solo di loro possa farcela, costringe la compagna a prendere l'unica bombola di ossigeno e le confessa di essere sempre stato innamorato di lei. Il piano ha successo e i due scienziati riemergono sebbene Fitz sia in fin di vita e Simmons venga salvata dalla corrente grazie al sopraggiunto Nick Fury, messosi sulle tracce di Coulson per assisterlo nella battaglia finale. Nel frattempo May ingaggia Ward in un violento combattimento corpo a corpo e Skye, convincendo il direttore dello stabilimento Cybertek di avere addosso una bomba, lo costringe a rivelare il luogo in cui gli uomini di Garrett tengono i familiari dei loro supersoldati (e dello stesso staff Cybertek) per ricattarli; la ragazza libera così, fra gli altri, Ace, il figlio di Mike. Coulson affronta faccia a faccia Garrett, venendo però sopraffatto dai suoi nuovi poteri finché non sopraggiunge Fury, il quale gli dà manforte il tempo sufficiente da permettere a Skye di comunicare a Deathlok di aver salvato suo figlio: libero dai suoi ricatti, il cyborg ferisce mortalmente Garrett, che, per salvarsi, si innesta protesi meccaniche su tutto il corpo sfruttando la macchina per la creazione dei Deathlok, ma, terminato il processo, viene carbonizzato da Coulson con lo 0-8-4 peruviano. Conclusasi la battaglia, gli uomini del Centipede e Ward, rimasto ferito alla gola dopo lo scontro con May, vengono arrestati dai militari; quindi Fury rivela a Coulson di averlo riportato in vita perché è uno dei pochi uomini di cui si fida; proprio in virtù di quella fiducia, inoltre, prima di sparire nuovamente, gli assegna il compito di ricostruire lo S.H.I.E.L.D. da zero nominandolo nuovo direttore. Riunitisi a Simmons dunque, Coulson, Triplett, May e Skye raggiungono un nuovo rifugio segreto: il Parco Giochi, gestito dal gemello di Koenig.

Austria, 1945. Peggy Carter e gli Howling Commandos assaltano l'ultima base nota dell'HYDRA, diretta da un tale Reinhardt, arrestano i membri stazionativi e confiscano i manufatti al suo interno, tra cui il corpo di un alieno blu ed un misterioso piccolo Obelisco, designato come primo 0-8-4. Nel presente, il nuovo S.H.I.E.L.D. di Coulson, stabilitosi al Parco Giochi ed arricchitosi di nuovi elementi (tra cui un trio di mercenari composto da Isabelle Hartley, Idaho e Lance Hunter), contatta un ex-agente S.H.I.E.L.D. impiegato presso un deposito di 0-8-4 per acquistare da lui l'informazione sull'attuale ubicazione dell'Obelisco. L'operazione viene compromessa dall'arrivo dell'Uomo Assorbente, che uccide l'agente e fugge con la valigetta contenente l'informazione. Fatto ritorno alla base, comprendendo che il sicario è alle dipendenze dell'HYDRA, Skye interroga Ward, il quale, prigioniero nei sotterranei, le rivela la frequenza della rete usata dall'HYDRA per comunicare; cosa che porta la squadra a scoprire la diffusione su scala globale dell'organizzazione neonazista. Scoperto che il deposito dove l'Obelisco è stato assegnato dopo la confisca dei beni dello S.H.I.E.L.D. da parte del governo è sotto la giurisdizione del (neo-promosso) generale Talbot, il team di Coulson lo salva dall'attacco dell'Uomo Assorbente e fa una copia delle sue impronte digitali per accedere al deposito e recuperare l'Obelisco. Tuttavia nel momento in cui la Hartley tocca il manufatto, questi inizia a pietrificarla, cosa che porta la squadra a dover eseguire una fuga rapida: Skye e Triplett rubano un quinjet con dispositivo di occultamento, May fugge su una motocicletta e i mercenari su una jeep. Durante il tragitto, Hunter tenta di salvare Hartley amputandole il braccio, ma poco dopo che c'è riuscito, l'Uomo Assorbente assale il veicolo provocando la morte dei suoi compagni e sottraendogli l'Obelisco. Intanto le condizioni di salute di Fitz sono nettamente peggiorate da quando Simmons è andata via, tanto che il ragazzo parla da solo immaginando che Jemma sia ancora al suo fianco.

Scampato all'attacco dell'Uomo Assorbente, Hunter viene catturato dagli uomini di Talbot, che gli propone di condurlo fino al luogo in cui si nasconde lo S.H.I.E.L.D. di Coulson in cambio di un funerale decente per Hartley e Idaho. Contemporaneamente May riesce a raggiungere l'Uomo Assorbente ma riceve da Coulson l'ordine di non ingaggiarlo in combattimento; il superumano nel frattempo scopre di aver involontariamente assorbito le proprietà pietrificanti dell'Obelisco e viene avvicinato da Raina, che gli propone aiuto in cambio del manufatto ma questi la caccia via. Hunter viene liberato da Talbot e confida a Coulson la proposta fattagli dall'uomo, esigendo in cambio della sua lealtà di ricevere lo stesso compenso più il compenso previsto per il lavoro da mercenari svolto dai tre (che intende dare alle famiglie dei compagni caduti). Nel frattempo Mack, agente esperto di meccanica, avvicina Fitz, che ha sviluppato l'afasia e soffre di allucinazioni riguardanti Simmons (la quale non è più nella squadra), e lo aiuta a modificare "Il Distruttore" di modo da sviluppare un'arma capace di neutralizzare i poteri dell'Uomo Assorbente, che nel frattempo lo S.H.I.E.L.D. riesce a rintracciare grazie a una dritta di Raina. Giunti sul luogo dove il superumano sta per effettuare lo scambio con Bakshi però, Hunter neutralizza a tradimento May, Skye e Triplett con l'intento di affrontarlo da solo e vendicare i compagni. Nel momento in cui la situazione si fa critica, Coulson interviene pietrificando l'Uomo Assorbente col congegno di Fitz e Mack, salvando la vita al mercenario e proponendogli un posto all'interno del suo nuovo S.H.I.E.L.D.; dopodiché contatta Talbot e, facendo sfoggio della tecnologia in suo possesso, gli intima di smettere d'intralciare lui e la sua organizzazione.

Simmons, in missione sotto copertura in una base dell'HYDRA, gira a Coulson l'informazione che il prossimo soggetto nelle mire dell'organizzazione terrorista è Donnie Gill, che dopo la presa della Sandbox ha trovato rifugio a Casablanca, Marocco. May, Skye, Triplett e Hunter, capeggiati da Coulson, si recano dunque sul luogo per rintracciarlo per primi; contemporaneamente Bakshi, scoperto che Simmons ha precedentemente incontrato Gill, la fa prelevare e le ordina di seguirlo sul campo per assisterlo nella missione di recupero, che ha luogo a bordo di una nave da cargo. Al Parco Giochi intanto, Fitz, frustrato per venire sempre lasciato indietro, entra nei sotterranei e trova la cella di Ward, furioso nei confronti dell'uomo toglie l'ossigeno alla stanza per fargli provare ciò che ha provato lui, ma si ferma quando Ward rivela il pericolo corso dalla squadra in quel momento: Donnie è già una risorsa dell'HYDRA, Bakshi ha difatti svolto un parziale lavaggio del cervello su di lui diversi mesi prima per farsi aiutare a conquistare la Sandbox. Mentre i due parlano difatti, Bakshi ripristina il condizionamento del criocineta e, prima di fuggire, gli ordina di uccidere ogni agente S.H.I.E.L.D. sulla nave, ma Skye, per evitare che il potere del ragazzo cada nelle mani del nemico, gli spara facendolo finire in mare. Fatto ritorno al Parco Giochi, Skye apprende che le autorità marocchine non sono riuscite a ritrovare il corpo di Gill, mentre Fitz viene finalmente messo al corrente del motivo per cui Simmons se ne è andata: la missione assegnatale. Infine Bakshi, colpito dall'abilità sul campo mostrata da Simmons, chiede a Whitehall di promuoverla e farne una sua diretta sottoposta.

Miami, Florida. Una chiesa prende misteriosamente fuoco e l'unico oggetto che rimane indenne è un dipinto di oltre 500 anni che riporta sul retro i misteriosi geroglifici sempre più costantemente incisi da Coulson, il quale, desideroso di scoprire di più al riguardo, si introduce insieme a May al gala di beneficenza indetto al fine di ricostruire la chiesa bruciata. I due vengono tuttavia avvicinati da Talbot, che ha sequestrato il dipinto in nome del governo statunitense e propone loro di raggiungerlo nella sua stanza d'albergo quella sera stessa per aiutarlo nella decifrazione dei geroglifici. Insospettita dal comportamento dell'uomo, May lo segue e scopre trattarsi in realtà di Bakshi sotto mentite spoglie; poco dopo aver realizzato ciò viene però tramortita dall'Agente 33 (ex-agente S.H.I.E.L.D. vittima di lavaggio del cervello), che prende il suo posto e raggiunge Coulson dicendogli di seguirla da "Talbot". Nell'andarsene la finta May mette sull'aereo del nuovo S.H.I.E.L.D. un virus che ne compromette i motori; la situazione viene però risolta dall'intervento di Fitz e Hunter. Nel frattempo Coulson scopre il tranello della finta May e quella vera, liberatasi da Bakshi, riesce a neutralizzare la sua sosia. I due riescono a fuggire col dipinto che, analizzato, fa emergere una importante verità: i simboli sono stati incisi da pochi giorni e, dunque, c'è qualcun altro oltre a Coulson che li conosce. Terrorizzato il direttore ordina a May di ucciderlo qualora diventasse folle come Garrett.

Raina implora "Il Dottore" di renderle l'Obelisco affinché possa salvarsi la vita consegnandolo a Whitehall, ma questi rifiuta, la caccia via e, in preda alla rabbia, massacra due criminali che lo avevano pagato per estrarre una pallottola da uno di loro. Nel frattempo Simmons scopre che l'intenzione dell'HYDRA una volta impossessatasi dell'artefatto sarebbe di sfruttarlo per creare un'arma biologica, dunque manda un messaggio cifrato a Coulson venendo però vista da Raina che, disperata, decide di ricattare l'uomo minacciando di mandare a tutti i computer dell'HYDRA una foto compromettente di Simmons a meno che non le venga consegnata Skye affinché la porti da suo padre (sperando così di ritornare nelle grazie dell'uomo). Coulson tuttavia rifiuta l'offerta, la copertura di Simmons viene compromessa e, di conseguenza, la scienziata si trova a dover sfuggire a un furibondo Bakshi in testa ad un manipolo di soldati dell'HYDRA. Viene però inaspettatamente tratta in salvo dall'apparentemente spietata responsabile della sicurezza della base, Bobbie Morse, che si rivela a sua volta una infiltrata dello S.H.I.E.L.D.. In preda al panico Raina implora la protezione dello S.H.I.E.L.D. e Coulson, in tutta risposta, le mette un microtrasmettitore sottocutaneo al fine di soccorrerla qualora Whitehall l'aggredisse; inoltre si fa rivelare il luogo in cui si nasconde "Il Dottore", cosa che spinge Skye a recarvisi rinvenendo le sue ultime due vittime. Atterrita e in lacrime la ragazza lo definisce un "mostro" ignara del fatto che egli la stia ascoltando attraverso una telecamera in un misto di rabbia e dolore. Tornati al Parco Giochi, Simmons si ricongiunge a Fitz, Bobbie (che si scopre essere l'ex-moglie di Hunter) si unisce al team e Coulson mette Skye al corrente dei sospetti che la sua mancata reazione al G.H.325 possa indicare origini aliene, inoltre le mostra finalmente i graffiti che ormai incide da mesi. Skye, dopo un unico sguardo, capisce si tratti di una mappa.

Durante un'assemblea dell'ONU sulla posizione da prendere in merito allo S.H.I.E.L.D. un manipolo di mercenari dell'HYDRA guidato da Marcus Scarlotti fa irruzione uccidendo diversi diplomatici, il tutto passandosi per membri dello S.H.I.E.L.D.. Christian Ward, senatore del Massachusetts, fratello maggiore di Grant Ward e finanziatore della campagna anti-S.H.I.E.L.D. di Talbot, decide dunque di sfruttare l'incidente per far passare una iniziativa anti-terrorista volta a sradicare lo S.H.I.E.L.D. in tutto il pianeta, cosa che spinge Coulson ad incontrarsi con l'uomo per trovare un compromesso. Nel frattempo Skye estorce a Ward la verità su suo padre: nel 1990 nello Hunan egli assistette all'omicidio di sua moglie per mano dell'HYDRA, perse il controllo e assassinò l'intero villaggio perdendo involontariamente le tracce della figlia. Contemporaneamente Christian concede a Coulson di ritirare l'iniziativa e dare appoggio pubblico alla sua organizzazione se questi accettasse di consegnargli il fratello minore, che afferma essere pazzo ed aver sempre inventato la storia d'aver subito abusi da parte sua. Sebbene Grant affermi che Christian stia mentendo e sia un maestro manipolatore, Coulson accetta la proposta del senatore. May intanto, assieme a Bobbi e Hunter, rintraccia Scarlotti e i suoi mercenari in Belgio riuscendo ad arrestarli ed a consegnarli a Talbot, che sembra iniziare a rivalutare l'agenzia spionistica. Infine, mentre il senatore Ward rivela al mondo intero che suo fratello è un ex-membro dell'HYDRA ed intende processarlo per i suoi crimini, quest'ultimo viene trasferito in una struttura di custodia governativa ma, lungo il tragitto, si libera dalle manette e uccide le sue guardie riuscendo a evadere.

A Upstate, New York, il misterioso uomo coi geroglifici tatuati uccide una pittrice incidendole i simboli con un coltello, grazie a una ricerca di Skye la notizia arriva rapidamente a Coulson, che riconosce la vittima come un'ex-agente S.H.I.E.L.D. e, dopo aver fatto irruzione a casa sua scoprendo che anch'essa era ossessionata dai simboli, decide di collegarsi nuovamente alla macchina della memoria per risvegliare i suoi ricordi come responsabile del Progetto T.A.H.I.T.I.; scopre così che i sei agenti usati come cavie e resuscitati tramite il G.H.325 iniziarono tutti a incidere (o auto-incidersi) i simboli; motivo per il quale il progetto venne abbandonato e ad essi vennero riscritti i ricordi per poter essere reintegrati nella società. Comprendendo dunque che il responsabile degli omicidi è uno dei sei, Sebastian Derek, già responsabile della morte di altri quattro inclusa la pittrice, lo rintraccia prima che mieta la sua ultima vittima e, combattendolo, riesce finalmente a capire il senso dei misteriosi simboli ponendo fine al suo bisogno di incidere: le incisioni sono in realtà la cianografia di una città che, evidentemente, l'"Ospite" di T.A.H.I.T.I. stava cercando. Contemporaneamente Ward, nel corso della sua fuga, prende un autobus ad Atlanta, lo cambia per uno di Dallas e, in seguito per Boston riuscendo a distanziare Triplett, May, Bobbi e Hunter. Successivamente arriva a un bar usato come copertura dall'HYDRA e si incontra con Bakshi; nel momento in cui i suoi inseguitori raggiungono il locale tuttavia, Ward è già sparito lasciandosi dietro l'imbavagliato e privo di sensi Bakshi come "regalo" per Coulson.

Austria, 1945. Werner Reinhardt sperimenta le proprietà pietrificanti dell'Obelisco su vari soggetti costringendoli a toccarlo finché una giovane donna manifesta di esservi immune; prima che l'obergruppenführer abbia modo di analizzarla per scoprire il motivo tuttavia, gli viene comunicata la notizia della sconfitta di Teschio Rosso e tenta di far evacuare la base venendo però arrestato. Nel presente, l'interrogatorio condotto da Bobbi su Bakshi fa emergere che Whitehall sia in realtà Reinhardt che, condannato al carcere a vita dopo l'arresto da parte di Peggy Carter, è stato rilasciato nel 1989 su ordine di Alexander Pierce e condotto al cospetto della donna di 44 anni prima, misteriosamente rimasta giovane, cui preleva il DNA a seguito di una vivisezione per poterselo iniettare e ringiovanire a sua volta. Contemporaneamente Ward rapisce suo fratello Christian e lo costringe ad ammettere i suoi crimini passati; mentre Coulson, Trip e Fitz fanno irruzione in una base satellitare nell'outback australiano per far sì che Skye riesca ad hackerarla di modo da trovare la città delle incisioni. Ad attenderli tuttavia ci sono alcuni uomini dell'HYDRA che, seppur vengano sconfitti, riescono a ferire Trip, il quale viene salvato solo grazie all'intervento del "Dottore", che sfrutta l'occasione per incontrare Coulson faccia a faccia ed ammonirlo di prepararsi alla battaglia. Sopravvissuti all'esperienza, gli agenti dello S.H.I.E.L.D. si riuniscono e, grazie al satellite, localizzano la misteriosa città. Infine, Ward si allea nuovamente con Whitehall dopo aver apparentemente assassinato Christian e i suoi genitori.

Skye ha un incubo dove vede se stessa neonata venire abbandonata da Coulson e May mentre un carillon suona Daisy Bell e il suo corpo diventa pietra. Risvegliatasi viene mandata in missione a Vancouver, Canada, assieme a May e Hunter (che intanto ha ri-iniziato una relazione con Bobbi) per prelevare Raina e la sua scorta, Billy e Sam Koenig, prima che siano localizzati dall'HYDRA. Il resto del team si reca nel frattempo nel luogo in cui è stata localizzata la città aliena: San Juan, Porto Rico, nella speranza di farla saltare in aria con dell'esplosivo senza coinvolgere i civili; durante l'ispezione preliminare però, Mack si cala all'interno del luogo ed entra a contatto con un murale che gli provoca uno scatto d'ira incontrollata tale per cui, una volta riemerso, aggredisce i suoi compagni costringendoli a scaraventarlo nuovamente di sotto. Nel frattempo Skye, recuperata Raina, scopre da lei che, svariati secoli addietro, degli "angeli blu discesi dal cielo", i Kree, crearono l'Obelisco per selezionare gli umani col potenziale per diventare qualcosa di più e risparmiarli dallo sterminio dell'umanità: loro due sono tra i suddetti prescelti. Poco dopo tale rivelazione l'aereo viene abbordato da un plotone di uomini dell'HYDRA guidati da Ward, che preleva sia Raina che Skye promettendo che i suoi uomini non spareranno contro il velivolo dopo che se ne sarà andato.

May, grazie ad una manovra dell'ultimo minuto, riesce a salvare l'aereo dai missili lanciati dall'HYDRA e si dirige a San Juan per ricongiungere il suo gruppo a quello di Coulson ed organizzare la controffensiva. Contemporaneamente Ward conduce Skye a cospetto di suo padre, che le si presenta come Cal e le rivela la verità dietro ai suoi natali: quando lavorava in una clinica nell'Hunan si innamorò della sua interprete di cinese (dotata di invecchiamento rallentato) ed ebbe da lei una figlia; l'HYDRA però rapì la donna per effettuare su di lei degli esperimenti e Cal andò alla sua ricerca ritrovandone il cadavere vivisezionato: l'impeto di rabbia che ne conseguì portò l'uomo a distruggere un intero villaggio perdendo di vista la neonata, che venne portata negli Stati Uniti dallo S.H.I.E.L.D.; l'intento dell'uomo è ora di vendicarsi di colui che gli ha rovinato la vita, Whitehall, il quale irrompe poco dopo nella stanza, stordisce Cal e rivela di voler vivisezionare Skye per scoprire il suo potere. Coulson, May, Bobbi e Hunter fanno irruzione nel covo dell'HYDRA a San Juan dando inizio ad una sparatoria; nel frattempo Cal si riprende e si reca da Whitehall per vendicarsi ma quando lo trova questi viene ucciso da Coulson. Furibondo, il dottore affronta il direttore dello S.H.I.E.L.D. in un serrato combattimento corpo a corpo mentre Ward si slega e libera Skye, la quale lo ferisce a tradimento e interrompe il combattimento tra Cal e Coulson intimando al padre di andarsene; l'uomo obbedisce a malincuore, non prima tuttavia di averle rivelato il suo vero nome: Daisy. Scossa da tutti i problemi che ha provocato, la ragazza decide di andare almeno a recuperare l'Obelisco, che nella confusione è stato rubato da Raina, direttasi verso il tempio della città Kree. Entrambe le ragazze arrivano al fatidico luogo guidate da Mack, sotto controllo mentale. Nel tempio Raina posiziona l'Obelisco su una pedana e le pareti della stanza cominciano a chiudersi intorno a loro; Coulson e Trip cercano di raggiungerle, ma solo quest'ultimo riesce a entrare nella stanza, l'Obelisco si apre rivelando al suo interno dei cristalli che rilasciano una misteriosa nebbia: Skye e Raina si cristallizzano in uno strano bozzolo, mentre Trip viene pietrificato dalle schegge dell'oggetto nel tentativo di distruggerlo. Emersa dal bozzolo dopo pochi secondi, Skye osserva con orrore quanto accaduto all'amico e genera un terremoto.

1983. In una località ignota il giovane Gordon, rimasto senza occhi dopo essersi sottoposto alla Terrigenesi, ottenendo la capacità di teletrasportarsi, viene avvicinato da un gruppo di suoi simili guidato dalla madre di Skye, Jiaying, che gli promette di insegnargli a gestire il cambiamento. Nel presente, lo S.H.I.E.L.D. si appresta a far saltare in aria la città Kree dopo aver soccorso una sconvolta Skye dai detriti ed averla posta temporaneamente sotto quarantena per sottoporla ad alcune analisi, volte a determinare la natura delle polveri emesse dall'Obelisco. Intanto Raina, mutatasi in una creatura ricoperta d'aculei, fugge dalla città aliena uccidendo quattro agenti e rintraccia Cal, dapprima colpevolizzandolo di quanto accadutole e in seguito implorandolo di aiutarla a tornare normale, unicamente per sentirsi rispondere che la metamorfosi è permanente. Approfittando della momentanea debolezza dell'HYDRA dovuta alla morte di Whitehall, Coulson lascia fuggire Bakshi e lo fa pedinare fino a una villa dove si incontra con alcuni leader dell'HYDRA dando a Bobbi e Hunter la possibilità di assassinarli per poi catturarlo nuovamente e consegnarlo al generale Talbot. Nel frattempo Fitz, dopo aver compiuto delle analisi sul sangue di Skye scopre che il DNA dell'amica è mutato, capendo che è stata lei a causare il terremoto, ma decide di non rivelare tale scoperta agli altri. Quella stessa notte Raina, sola, umiliata e disgustata dal suo nuovo aspetto, tenta di suicidarsi camminando su un'autostrada ma viene circondata dalle truppe dello S.H.I.E.L.D. mandate al suo inseguimento e, prima che possa reagire, Gordon compare dal nulla teletrasportandola via assieme a lui.

Su una spiaggia di Faro, in Portogallo, alcuni ragazzi si rilassano intorno a un falò quando Lady Sif emerge dal mare in evidente stato confusionale. Saputo della sua comparsa, Coulson e lo S.H.I.E.L.D. raggiungono la guerriera asgardiana, la quale ha perso quasi completamente la memoria in seguito allo scontro con un misterioso individuo che, una volta rintracciato e catturato, si scopre essere un Kree di nome Vin-Tak, giunto sulla Terra per uccidere tutti coloro che sono stati esposti agli effetti dell'Obelisco. L'alieno rivela che secoli prima, in periodo di guerra, un gruppo di Kree effettuò esperimenti genetici sugli abitanti di alcuni pianeti in modo da trasformarli in potenti armi, una volta esposti ai Cristalli Terrigeni. L'impero Kree scoprì l'accaduto e si dissociò da tali esperimenti definendoli una mostruosità, senza sapere però che sulla Terra ebbero successo, dando origine a una stirpe di umani geneticamente superiori. Ascoltando il racconto di Vin-Tak, Skye rimane così turbata da generare delle scosse sismiche, rivelando dunque il suo cambiamento ai compagni; Vin-Tak e Lady Sif (che ha riacquistato la memoria) si lanciano dunque al suo inseguimento; il primo viene messo astutamente fuori combattimento da Bobbi, mentre la seconda, raggiunta Skye, la osserva utilizzare su se stessa una pistola tranquillante per evitare che i suoi amici rimangano feriti dai suoi poteri; colpita da tale gesto l'asgardiana decide di lasciar rimanere la ragazza sulla Terra e prende in custodia Vin-Tak, cui è stata cancellata la memoria, per riportarlo su Hala. Contemporaneamente Skye, notando il comportamento timoroso nei suoi confronti da parte del resto del gruppo, decide di recludersi volontariamente in una cella d'isolamento per evitare ulteriori danni.

Cal raduna dall'indice dello S.H.I.E.L.D. un gruppo di criminali dotati: il sociopatico Wendell Levi, brillante informatico; l'ex-picchiatore malavitoso Francis Noche, dotato di superforza in seguito all'assunzione di steroidi sperimentali; l'ex-ricercatrice Karla Faye Gideon, la quale ha dei rasoi impiantati chirurgicamente al posto delle unghie; e David A. Angar, un uomo che a seguito di trattamenti sperimentali alla gola ha sviluppato un urlo sonico; forte di tali alleati il dottore, assetato di vendetta, dichiara guerra a Coulson. Nel frattempo, May contatta il suo carismatico ex-marito, il dottor Andrew Garner, affinché esegua una valutazione psicologica su Skye e l'aiuti a controllare meglio i suoi poteri. Rintracciato il gruppo di Cal a Manitowoc, Wisconsin, sua città natale, Coulson li affronta nel campo da football del liceo cittadino con la sola assistenza di Bobbi; nel momento in cui essi vengono messi alle strette, tuttavia, May interviene facendo credere a Cal di essere pronta a uccidere sua figlia qualora non si arrenda; si crea una situazione di stallo di breve durata poiché, all'improvviso, compare Gordon, che si teletrasporta via assieme a Cal. Privati del loro leader i criminali vengono rapidamente sconfitti dallo S.H.I.E.L.D. ma, assistendo alla scena, Skye inizia a provocare delle lievi scosse sismiche che, a fatica, riesce a controllare; però le appaiono degli strani ematomi sulle braccia e sviene. Risvegliatasi sull'aereo, Skye viene informata da Simmons che, anziché reprimere i suoi poteri come credeva, non stava facendo altro che indirizzarli verso se stessa, provocando decine di microfratture lungo le braccia; per alleviare il dolore le vengono date delle speciali ingessature che minimizzano le vibrazioni. Parallelamente Mack, dopo aver tenuto a lungo prigioniero Hunter, lo conduce nella sede di quello che dichiara essere: «il vero S.H.I.E.L.D.».

Mack conduce Hunter al cospetto di Robert Gonzales e degli altri leader del "vero S.H.I.E.L.D.", i quali gli rivelano che tale organizzazione è fondata, a differenza di quella di Fury, sulla totale trasparenza; motivo per il quale non hanno fiducia nella leadership di Coulson, che ritengono troppo simile a quella del suo predecessore e, dunque, una possibile minaccia. Contemporaneamente, seguendo il consiglio di Garner, Coulson rimuove Skye dal servizio attivo e la porta in un rifugio segreto equipaggiandola con dei guanti speciali progettati per diminuire la portata dei suoi poteri sismici; l'uomo le chiede di trovare un modo per controllare le sue nuove abilità dicendosi convinto che possa riuscirci. Ward e l'Agente 33 rintracciano intanto il creatore del velo fotostatico così da riparare quello indossato dalla donna fornendole inoltre un upgrade che le permetta di replicare le fattezze di chiunque desideri ma, nonostante ciò, essa si sente comunque priva di una propria identità poiché il lavaggio del cervello dell'HYDRA le ha cancellato i ricordi; per aiutarla a superare il trauma Ward, che sembra esserlesi affezionato, l'aiuta ad infiltrarsi nella base di Talbot in cui è rinchiuso Bakshi prelevandolo dalla sua cella. Alla portaerei Iliad, sede del "vero S.H.I.E.L.D.", Hunter riesce nel frattempo a fuggire impossessandosi di un sommergibile a seguito di un'accesa discussione con Bobbi che, dunque, decide di prendere in mano la situazione ed attaccare lo S.H.I.E.L.D. di Coulson prima che l'ex-marito faccia saltare la sua copertura.

2014, durante la caduta dello S.H.I.E.L.D., Bobbi, Mack e Izzy Hartley salvano il comandante della portaerei Iliad Robert Gonzales e, assieme a pochi altri agenti, combattono l'HYDRA riprendendo il controllo della nave, contravvenendo all'ordine di Fury di farla affondare assieme al suo carico, salvando centinaia di vite e fondando il "vero S.H.I.E.L.D.". Nel presente, Mack e Bobbi escono allo scoperto sottraendo dall'ufficio di Coulson la banca dati di Fury ed ingaggiando battaglia con tutti gli altri agenti S.H.I.E.L.D. del Parco Giochi ma, nel momento in cui sembrano messi con le spalle al muro, Gonzales e i suoi uomini irrompono nella base costringendo alla resa gli uomini di Coulson. Contemporaneamente Skye, al sicuro nel rifugio, riceve una visita da Gordon che, prima di volatilizzarsi, le svela che ne esistono altri "come loro" offrendole, se mai lo vorrà, un aiuto per controllare i suoi poteri. May, sfuggita alla cattura, libera e fa fuggire Coulson nella speranza riesca a soccorrere Skye prima che gli uomini di Gonzales la raggiungano; fatto ciò, si arrende di sua spontanea volontà. Nel frattempo il "vero S.H.I.E.L.D." attacca Skye nell'area del rifugio ed essa, shockata e in preda al panico, scatena i suoi poteri radendo al suolo una buona porzione di foresta e ferendo gravemente i suoi inseguitori per poi venire teletrasportata via da Gordon.

Coulson e Hunter si dirigono al rifugio dove il primo aveva lasciato Skye scoprendo della sua sparizione a opera di Gordon grazie ai video delle telecamere di sorveglianza. Nel frattempo Gonzales cerca di convincere Fitz-Simmons ad aiutarlo ad aprire la banca dati di Fury; dei due tuttavia solamente la biochimica sembra accettare, mentre Fitz, disgustato, decide di lasciare lo S.H.I.E.L.D.. Skye intanto, si risveglia a Láishì, una località paradisiaca segreta usata come rifugio da persone come lei e da essi chiamata Aldilà; qui incontra Lincoln, un ragazzo dotato di poteri elettrici che le spiega come la maggior parte di loro sia preparata fin dalla nascita a sottoporsi alla Terrigenesi venendo poi affiancati da una guida che li aiuti a controllare i poteri che ne derivano. Dopo aver scoperto che anche Raina si trova in quel luogo, Skye l'aggredisce colpevolizzandola di tutto ciò che le è accaduto dopo averla seguita nel tempio Kree ma, prima che possa ucciderla, viene fermata dall'inaspettatamente ancora viva Jiaying, che le si presenta come sua guida, senza però rivelarle di essere anche sua madre. Contemporaneamente Coulson attira il "vero S.H.I.E.L.D." al rifugio per rubare uno dei loro quinjet grazie all'aiuto di Deathlok, suo agente operativo segreto incaricato di monitorare i movimenti di uno scienziato dell'HYDRA, il dottor List, apparentemente interessato a Gordon e ai suoi simili; per rintracciare lo scienziato tuttavia, c'è una sola persona cui Coulson possa rivolgersi: Grant Ward.

Ad Aldilà Skye viene addestrata da Jiaying a comprendere e controllare i propri poteri finché, incuriosita da un'osservazione di Lincoln, Skye spinge la mentore a confessarle il vero motivo per cui l'abbia presa tanto a cuore: Jiaying le rivela quindi di essere sua madre. Dopo essersi chiarite, le due decidono di mantenere il segreto all'interno della comunità in virtù di un incidente capitato sette anni prima quando una donna rubò dei Cristalli Terrigeni per usarli sulla figlia. Bahrein, 2007. Coulson e May si mettono alla testa di una squadra speciale dello S.H.I.E.L.D. incaricata di avvicinare Eva Belyakov, una donna dotata di forza sovrumana che, tuttavia, riesce a catturare i loro compagni rinchiudendosi in un edificio assieme ad essi e a decine di civili, provocando una forte tensione internazionale. Per risolvere la situazione May decide di entrare nella struttura, scoprendo che ogni uomo presente è vittima di una forma di controllo mentale e che la vera responsabile di tutto ciò non è Eva bensì sua figlia Katya; dopo aver cercato di fermarla Melinda è costretta a uccidere la bambina. Sebbene riesca a salvare le vite di tutti i presenti tra civili ed agenti guadagnandosi il soprannome de "La Cavalleria", tale trauma porterà in seguito May ad allontanarsi dal servizio attivo fino all'inizio della serie. Skye capisce che Eva e Katya Belyakov sono la madre e la figlia di cui Jiaying le ha parlato. Nel presente, Bobbi e il "vero S.H.I.E.L.D." rivelano a May che Coulson le ha tenuto nascosto un'operazione chiamata "Protocollo Theta", insinuandole dei dubbi sulle operazioni dell'uomo. Intanto Raina continua a faticare ad adattarsi al suo nuovo aspetto e si considera un mostro; quando Gordon e Lincoln tentano invano di consolarla, Raina racconta loro di essere costantemente perseguitata dagli incubi. Quella sera stessa Jiaying convince Skye a cenare con Cal di modo da renderlo felice e, assistendo alla cena, Lincoln riconosce uno dei sogni di Raina, in cui Skye cena felicemente insieme al padre, e capisce che la ragazza è dotata di poteri divinatori.

Dopo essersi ricongiunti con Fitz a San Francisco, Coulson, Hunter e Deathlok rintracciano Ward e l'Agente 33 nella loro nuova casa a Tijuana, Messico, dove Coulson propone all'uomo di cancellargli crimini e memoria per poi lasciarlo libero in cambio del suo aiuto nella ricerca del dottor List. Scettico sulle macchinazioni di Coulson, Ward si finge interessato e, assieme a 33, sfrutta il neo-condizionato Bakshi per contattare List e, come ordinatogli di nascosto da Ward, offrirgli Deathlok per guadagnare la sua fiducia, cosa che porta a una lite nel mal assortito gruppo di alleati. Contemporaneamente Jiaying ordina che Cal venga allontanato da Aldilà facendogli credere sia solo un fatto temporaneo ma Skye, consapevole che la reazione del genitore una volta compreso il tranello potrebbe causare vittime, decide di accompagnarlo per indorargli la pillola; teletrasportati da Gordon a Milwaukee, Wisconsin, città natale di Cal, padre e figlia iniziano a legare ma la ragazza, contattato segretamente lo S.H.I.E.L.D., gli comunica comunque la vera natura del suo allontanamento; la situazione precipita col sopraggiungere di Lincoln, incaricato di tenere d'occhio i due, e delle truppe dell'HYDRA di List, tallonati da Coulson, Hunter, Ward e 33. Nello scontro che segue Skye viene teletrasportata via da Gordon poco prima di potersi ricongiungere ai compagni e Cal riesce ad aggrapparsi sparendo a sua volta, mentre Bakshi, in apparenza lucido, fa catturare Deathlok e Lincoln. In netta inferiorità numerica e a corto di tempo, Ward chiede a Coulson quale sia il piano. Giunti troppo tardi sul luogo dello scontro, Bobbi e Mack trovano ad attenderli Coulson, che si consegna loro spontaneamente.

Portato a cospetto di Gonzales, Coulson si offre volontario per infiltrarsi nella base di List nell'Artico al fine di liberare Deathlok e Lincoln. Intanto ad Aldilà, Raina realizza i suoi poteri divinatori e rivela a Skye di avere avuto una visione in cui essa libera il compagno catturato dall'HYDRA, cosa che convince Gordon a teletrasportare Skye alla base dello S.H.I.E.L.D. così che possa partecipare alla missione di recupero assieme ai compagni; la vecchia squadra (Coulson, May, Skye, Fitz, Simmons e Ward) è dunque riunita per uno scopo comune e, sacrificando il loro aereo per depistare il nemico, fa irruzione nella base di List grazie alla complicità interna di Bakshi. Intanto, ignara di quanto sta accadendo, Jiaying permette a Cal di rimanere ad Aldilà, nonostante egli riveli accidentalmente alla comunità che Skye è loro figlia. Alla base dell'HYDRA Skye, padroneggiando maggiormente i suoi poteri, riesce a salvare Lincoln mentre Simmons e Ward soccorrono Deathlok, sebbene poi la biochimica tenti di assassinare il traditore per vendicarsi di ciò che ha fatto alla squadra venendo ostacolata da Bakshi che, in preda al condizionamento, si sacrifica facendo da scudo a Ward il quale, poco dopo, decide di andarsene risparmiando l'assalitrice. Dopo che la squadra fa ritorno al Parco Giochi, Gonzales rivela a Bobbi l'intento di usare Skye e Lincoln per arrivare ai loro simili mentre Coulson, dopo essere stato contattato da Ward e aver accettato la sua richiesta di reintegrare Kara nello S.H.I.E.L.D. e aiutarla a ristabilirsi, contatta Maria Hill riferendole di aver scoperto che il barone Strucker, leader dell'HYDRA, si trova in una base a Sokovia, affinché passi tali informazioni agli Avengers.

Coulson spiega a Gonzales che "Protocollo Theta" era il nome dato all'Helicarrier usato da Fury nella battaglia di Sokovia, e i due S.H.I.E.L.D. decidono di unirsi, lasciando a Coulson il ruolo di direttore sotto la guida del consiglio formato da Gonzales e dagli altri leader. Mack, non condividendo la decisione, si dimette dall'agenzia. Nel frattempo Raina ha una visione di un'antica arma Kree capace di distruggere gli Inumani che Gordon localizza sulla portaerei Iliad teletrasportandovisi assieme a Raina. I due vengono scoperti da Hunter e lo S.H.I.E.L.D. sfrutta la tecnologia dell'HYDRA per tracciare la loro posizione, scoprendo così l'ubicazione di Aldilà. Skye riesce a convincere Coulson a lasciarla tornare ad Aldilà insieme a Lincoln per organizzare un incontro tra Jiaying e lo S.H.I.E.L.D.; intanto Raina ha una visione e spiega che se Jiaying parlerà con lo S.H.I.E.L.D. scoppierà una guerra, non venendo però creduta da nessuno. Nel frattempo Kara rapisce Bobbi e la conduce da Ward. Gonzales guida la delegazione dello S.H.I.E.LD. ad Aldilà per incontrare Jiaying e poter registrare gli Inumani nell'Indice. Come apparente gesto di buona fede Jiaying consegna Cal allo S.H.I.E.L.D. ma, in seguito, durante il colloquio, uccide Gonzales e si spara alla spalla con la sua pistola dichiarando che questi abbia tentato di ucciderla e dando così inizio a una guerra.

Lo S.H.I.E.L.D. scopre il piano di Jiaying ma gli Inumani di Aldilà, inclusa Skye, credono alle parole della donna e si schierano dalla sua parte. Ward tortura Bobbi per farle confessare di essere stata lei a rivelare il nascondiglio di Kara all'HYDRA in modo da mantenere la sua copertura. Capendo che non riuscirà a farla crollare, Ward prepara una trappola per uccidere la prima persona che, giungendo in suo soccorso, aprirà la porta della stanza in cui è rinchiusa Bobbi; nel momento in cui lo S.H.I.E.L.D. rintraccia il luogo in cui la donna è tenuta prigioniera inizia uno scontro durante il quale Ward uccide accidentalmente Kara credendo fosse May, mentre Bobbi si sacrifica per impedire che Hunter cada nella trappola e si prende un proiettile alla spalla al suo posto. Al Parco Giochi, seguendo il piano di Jiaying, Cal si inietta il siero da lui creato trasformandosi in un essere dotato di forza sovrumana per uccidere il maggior numero possibile di agenti, Coulson riesce però a fargli vedere la verità: il siero lo sta uccidendo e il vero mostro è Jiaying, che lo ha convinto a fare cose orribili e a uccidere centinaia di persone per poter assorbire la loro forza vitale e rimanere giovane. Ad Aldilà, Raina viene uccisa da Jiaying di modo che non possa rivelare a nessuno del suo complotto ma Skye, assistendo alla scena, comprende la verità e volta le spalle alla madre. Presa prigioniera Skye, Jiaying guida gli Inumani in un attacco contro la Iliad occupandola e pianificando di utilizzarne gli aerei per rilasciare Cristalli Terrigeni artificiali in tutto il mondo rivelando tutti gli Inumani e uccidendo tutti gli umani. Sfuggito alla cattura, Mack libera Skye la quale, grazie a un messaggio criptato riesce ad avvertire Coulson del piano di Jiaying. Infiltratisi sulla portaerei Coulson e Fitz aiutano Mack ad affrontare Gordon per impedirgli di rilasciare le Nebbie Terrigene attraverso i condotti di aerazione; nel corso della battaglia il teleporta viene accidentalmente ucciso da Fitz e Mack è costretto ad amputare un braccio a Coulson che, per impedire a un cristallo di cadere a terra frantumandosi, lo aveva afferrato al volo iniziando a pietrificarsi. Skye affronta la madre utilizzando i suoi poteri per far precipitare nell'oceano il quinjet su cui essa aveva caricato i cristalli; in tutta risposta Jiaying comincia ad assorbire la sua forza vitale ma Cal corre in soccorso della figlia uccidendo la moglie a mani nude. Tempo dopo, lo S.H.I.E.LD. cancella la memoria a Cal di modo da dargli una nuova e tranquilla vita, Bobbi si ristabilisce e si riavvicina a Hunter, Skye è messa al comando del "progetto Caterpillars" per creare una nuova squadra S.H.I.E.L.D. composta da superumani, May decide di prendersi una pausa insieme ad Andrew e Ward, assetato di vendetta, riunisce quanto rimasto dell'HYDRA sotto il suo comando.

Lo S.H.I.E.L.D. scopre il piano di Jiaying ma gli Inumani di Aldilà, inclusa Skye, credono alle parole della donna e si schierano dalla sua parte. Ward tortura Bobbi per farle confessare di essere stata lei a rivelare il nascondiglio di Kara all'HYDRA in modo da mantenere la sua copertura. Capendo che non riuscirà a farla crollare, Ward prepara una trappola per uccidere la prima persona che, giungendo in suo soccorso, aprirà la porta della stanza in cui è rinchiusa Bobbi; nel momento in cui lo S.H.I.E.L.D. rintraccia il luogo in cui la donna è tenuta prigioniera inizia uno scontro durante il quale Ward uccide accidentalmente Kara credendo fosse May, mentre Bobbi si sacrifica per impedire che Hunter cada nella trappola e si prende un proiettile alla spalla al suo posto. Al Parco Giochi, seguendo il piano di Jiaying, Cal si inietta il siero da lui creato trasformandosi in un essere dotato di forza sovrumana per uccidere il maggior numero possibile di agenti, Coulson riesce però a fargli vedere la verità: il siero lo sta uccidendo e il vero mostro è Jiaying, che lo ha convinto a fare cose orribili e a uccidere centinaia di persone per poter assorbire la loro forza vitale e rimanere giovane. Ad Aldilà, Raina viene uccisa da Jiaying di modo che non possa rivelare a nessuno del suo complotto ma Skye, assistendo alla scena, comprende la verità e volta le spalle alla madre. Presa prigioniera Skye, Jiaying guida gli Inumani in un attacco contro la Iliad occupandola e pianificando di utilizzarne gli aerei per rilasciare Cristalli Terrigeni artificiali in tutto il mondo rivelando tutti gli Inumani e uccidendo tutti gli umani. Sfuggito alla cattura, Mack libera Skye la quale, grazie a un messaggio criptato riesce ad avvertire Coulson del piano di Jiaying. Infiltratisi sulla portaerei Coulson e Fitz aiutano Mack ad affrontare Gordon per impedirgli di rilasciare le Nebbie Terrigene attraverso i condotti di aerazione; nel corso della battaglia il teleporta viene accidentalmente ucciso da Fitz e Mack è costretto ad amputare un braccio a Coulson che, per impedire a un cristallo di cadere a terra frantumandosi, lo aveva afferrato al volo iniziando a pietrificarsi. Skye affronta la madre utilizzando i suoi poteri per far precipitare nell'oceano il quinjet su cui essa aveva caricato i cristalli; in tutta risposta Jiaying comincia ad assorbire la sua forza vitale ma Cal corre in soccorso della figlia uccidendo la moglie a mani nude. Tempo dopo, lo S.H.I.E.LD. cancella la memoria a Cal di modo da dargli una nuova e tranquilla vita, Bobbi si ristabilisce e si riavvicina a Hunter, Skye è messa al comando del "progetto Caterpillars" per creare una nuova squadra S.H.I.E.L.D. composta da superumani, May decide di prendersi una pausa insieme ad Andrew e Ward, assetato di vendetta, riunisce quanto rimasto dell'HYDRA sotto il suo comando.

Seattle, Washington. Joey Gutierrez, un neo-inumano capace di sciogliere il metallo, braccato dall'Unità di Contenimento delle Minacce Avanzate (UCMA) viene tratto in salvo da Daisy, Mack e Hunter che lo prendono sotto la custodia dello S.H.I.E.L.D. mettendolo al corrente del suo retaggio ottenendo il solo risultato di sconvolgerlo e farlo infuriare, motivo per cui Daisy decide quindi di chiedere l'aiuto di Lincoln, che nel frattempo ha deciso di costruirsi una vita normale come dottore. Nel frattempo Coulson si mette in contatto con la leader dello UCMA, Rosalind Price, nel tentativo di capire perché i suoi uomini catturino gli Inumani, dalla loro conversazione tuttavia essi capiscono che anche qualcun altro li sta cercando e uccidendo: Lash, mostruoso inumano che attacca l'ospedale in cui lavora Lincoln nel momento in cui questi viene contattato da Daisy e Mack; all'arrivo dello UCMA Lash si ritira e Daisy, prima di fare altrettanto, tenta di convincere Lincoln a tornare nello S.H.I.E.L.D., sebbene questi si dia invece alla fuga. In seguito il presidente degli Stati Uniti annuncia ufficialmente la creazione dello UCMA, una nuova organizzazione impegnata nel contenimento di possibili minacce superumane. Nel frattempo Fitz, all'ossessiva ricerca di un modo per liberare Simmons dal monolite Kree, si reca a Tangeri, Marocco, per sottrarre a dei trafficanti locali un'antica pergamena rinvenuta tempo addietro con l'artefatto e che, secondo le storie, descrive cosa sia il monolite. Una volta rientrato alla base con la pergamena tuttavia, scopre che vi è incisa una sola parola: "morte" (ebraico: מוות).

Il dottor Andrew Garner viene chiamato dallo S.H.I.E.L.D. per valutare Joey e decidere se sia idoneo o meno a unirsi al team di superumani che Daisy sta tentando di mettere insieme; nel frattempo Hunter ottiene da Coulson l'autorizzazione per andare a scovare Ward e ucciderlo, motivo per il quale l'ex-mercenario decide di contattare May, che da diversi mesi si è dimessa dallo S.H.I.EL.D., convincendola a unirsi alla missione. Contemporaneamente Ward, deciso a far risorgere e rafforzare l'HYDRA, recluta tra le sue file il giovane Werner von Strucker, figlio del defunto barone von Strucker. Dopo aver rinvenuto, nell'area sotto vuoto in cui è tenuto il monolite, della sabbia che predata la Terra di millenni, Fitz deduce che l'oggetto è il portale per un altro pianeta, motivo per cui il team chiede aiuto all'asgardiano Elliot Randolph, il quale, ricordando delle storie sentite nel corso della sua vita millenaria, conduce lo S.H.I.E.L.D. a un vecchio castello inglese in cui, nel 1839, un gruppo di lord ha costruito una macchina per aprire il monolite attraverso le vibrazioni, nella vana speranza di esplorare il mondo dall'altra parte del portale. Sebbene dopo un primo tentativo la macchina si rompa, grazie ai suoi poteri Daisy riesce a riprodurre le stesse vibrazioni, tenendo l'artefatto aperto abbastanza a lungo da permettere a Fitz di gettarvisi con una fune di sicurezza, lanciare dei segnali luminosi attirando l'attenzione di Simmons e salvarla riconducendola a casa indenne ma profondamente traumatizzata.

Lincoln, datosi alla macchia, viene braccato dallo UCMA che diffonde la sua foto ai principali media facendo sì che anche il vecchio amico da cui il ragazzo si è rifugiato lo tradisca dopo averlo sentito definire dal telegiornale come una "minaccia aliena". Intanto Coulson si incontra con Rosalind Price e tenta di convincerla a lasciare che sia lo S.H.I.E.L.D. a prendere in custodia Lincoln ma, nel momento in cui la donna gli rivela di essere in possesso di una foto di Daisy, per evitare che lo UCMA inizi a dare la caccia anche a lei Coulson si arrende alle condizioni di Price permettendo ai suoi uomini di catturare Lincoln, nel frattempo raggiunto da Mack e Daisy, con cui scambia un bacio prima di sfuggire nuovamente allo UCMA, la quale decide dunque di prendere Daisy al suo posto, cosa che spinge Coulson a stringere un accordo con Price mettendo l'esperienza e le risorse dello S.H.I.E.L.D. al servizio dello UCMA per catturare gli Inumani in cambio dell'incolumità della sua protetta. Nel frattempo May e Hunter si incontrano con un contatto di quest'ultimo nell'HYDRA, che li fa accedere a un circolo di lottatori clandestino in cui i vincitori si dimostrano degni di lavorare per l'HYDRA. Nel corso del combattimento Hunter affronta e uccide il suo contatto riuscendo così ad entrare nelle file dell'HYDRA. Contemporaneamente, Simmons, ancora traumatizzata dall'esperienza aliena, fatica a riadattarsi all'ambiente terrestre, motivo per cui Fitz cerca di aiutarla a tornare alla sua vecchia vita.

Lo S.H.I.E.L.D. recluta Alisha, una degli ex-residenti di Aldilà, per localizzare una coppia di Inumani non riuscendo tuttavia ad impedire che vengano brutalmente assassinati da Lash, il quale lascia nuovamente la scena del crimine indisturbato nonostante i tentativi d'inseguirlo di Mack e Daisy, che però riesce a recuperare un'email dal computer delle due vittime facendo risalire la squadra a Dwight Frye, un inumano capace di percepire la presenza dei propri simili e convinto che Lash stia compiendo una sorta di "missione divina", motivo per cui lo aiuta a trovare le sue vittime. Nel frattempo May si reca alla base per informare Coulson che Hunter sta iniziando a manifestare un'eccessiva noncuranza del pericolo nella missione in quanto accecato dal proprio risentimento verso Ward, ottenendo dal direttore di avere una maggiore copertura per l'imminente incontro tra i due. In seguito all'arresto di Frye da parte dello UCMA, Price consente a Daisy e Mack di accompagnarli alla loro base così che possano constatare il modo in cui vengono trattati i loro prigionieri inumani, nel corso del tragitto, tuttavia, Lash attacca il furgone, sconfigge con facilità tutti gli agenti presenti e uccide Frye; nonostante le ferite riportate Daisy riesce a scorgere la figura dell'essere che, prima di allontanarsi, assume le fattezze di un comune umano. Contemporaneamente Hunter viene condotto alla base dell'HYDRA dove incontra il direttore Ward e lo attacca dando inizio a uno scontro a fuoco nel corso del quale May giunge in suo soccorso permettendogli di mettere apparentemente con le spalle al muro il nemico, il quale tuttavia rivela che alcuni suoi uomini, capitanati da Werner, hanno in ostaggio Andrew e lo uccideranno qualora lui non riesca a fuggire; a tale rivelazione, nonostante May sembri intenzionata ad arrendersi, Hunter non fa una piega e spara in direzione di Ward, ferendolo alla spalla ma non riuscendo a impedirne la fuga e generando come conseguenza l'apparente morte dello psicologo per mano di Werner.

Simmons racconta a Fitz quanto accadutole durante i sei mesi di permanenza sul pianeta alieno: risucchiata dal portale, la ragazza si è ritrovata su un mondo disabitato dalla superficie desertica, dotato di due lune, atmosfera respirabile, una gravità maggiore rispetto alla Terra e apparentemente senza sole; vagando per alcuni giorni scopre una pozza d'acqua abitata da una forma di vita aliena che diviene la sua principale fonte di nutrimento. Settimane dopo si imbatte in Will Daniels, un astronauta mandato sul pianeta nel 2001 dalla NASA assieme a un team di scienziati portati alla pazzia poco dopo il loro arrivo e morti uno ad uno; nel corso di una delle sue uscite Simmons vede una misteriosa figura incappucciata e Will le rivela che si tratta di una pericolosa entità malvagia il cui unico scopo sembra essere uccidere tutti i visitatori del pianeta. Nel momento in cui la biochimica capisce che l'apertura del portale, all'apparenza casuale, può in realtà essere predetta studiando la posizione delle stelle e l'allineamento delle lune, tramite alcuni mesi di ricerca lei e Will riescono a individuare il luogo della nuova apertura del varco che, tuttavia, non riescono a raggiungere in tempo. Ormai rassegnati al loro destino, Will e Simmons si innamorano ma, dopo alcuni mesi, la ragazza vede il segnale luminoso lanciato da Fitz attraverso il portale e corre nella sua direzione assieme a Will che, tuttavia, decide di rimanere indietro e affrontare la sopraggiunta entità per permettere a Simmons di fare ritorno sulla Terra. Finito il racconto, Fitz si reca immediatamente in laboratorio e afferma di voler aiutare l'amica a salvare Will.

Andrew Garner, miracolosamente sopravvissuto all'attacco dell'HYDRA, viene trovato da una squadra di soccorso dello S.H.I.E.L.D. e portato al sicuro alla base mentre il giovane von Strucker riesce a fuggire e, temendo ripercussioni da parte di Ward per aver fallito la sua missione, chiede rifugio al malfamato ex-membro del Consiglio di Sicurezza Mondiale Gideon Malick. Nel frattempo Hunter viene rimosso dall'incarico di dare la caccia a Ward e May, furiosa per quanto accaduto all'ex-marito, ritorna in attività e lo sostituisce convincendo Bobbi a tornare sul campo per assisterla nell'incarico. Daisy, Mack e un annoiato Hunter, si convincono intanto che Banks, l'intimidatorio braccio destro di Price, sia Lash; motivo per il quale lo tramortiscono e gli prelevano un campione di sangue per farlo analizzare a Simmons. Tuttavia la dottoressa non rileva in lui alcun marcatore genetico inumano, contraddicendo dunque la teoria del terzetto che, però, grazie ai dati trovati sul cellulare dell'uomo, riesce a localizzare il quartier generale dello UCMA esplorandone l'interno tramite un mini-drone, scoprendo con orrore che gli Inumani catturati vengono tenuti in una sorta di animazione sospesa e che Coulson ne è stato messo al corrente da Price, la quale gli rivela di volerli curare poiché, anni prima, non è riuscita a salvare il marito dal cancro. Contemporaneamente May e Bobbi seguono le tracce di Werner von Strucker per estorcergli informazioni su Ward e riescono a localizzarlo nell'appartamento di Malick, che ha tradito il ragazzo vendendolo all'HYDRA in cambio di un favore futuro; mentre infuria la battaglia May riesce a liberare il giovane che, in fin di vita, le rivela come Andrew sia sopravvissuto al suo attacco trasformandosi in Lash.

Maui, Hawaii. Sei mesi prima degli eventi narrati Andrew e May, terminata la loro vacanza, decidono di darsi una seconda possibilità, motivo per cui la donna si prende una pausa dallo S.H.I.E.L.D.; poco dopo però lo psicologo analizza un libro appartenuto a Jiaying ma aprendolo cade uno dei Cristalli Terrigeni che si frantuma in mille pezzi e viene esposto alle Nebbie Terrigene contenutevi, le quali innescano la sua trasformazione in Lash spingendolo a lasciare May per assecondare il crescente desiderio istintivo di cacciare e uccidere gli Inumani che ritiene pericolosi. Nel presente May, venuta a conoscenza della doppia identità dell'ex-marito, lo rintraccia in una struttura dello S.H.I.E.L.D. mentre esegue la valutazione finale su Joey e si confronta con lui spingendolo a rapirla per avere modo di spiegarle con calma le sue ragioni in un luogo appartato. Nel frattempo Coulson convince Price a farlo partecipare a una riunione col presidente riguardo al crescente numero di individui potenziati ma, durante il volo, vengono raggiunti da Mack e Lincoln, uscito dalla latitanza per avvertire lo S.H.I.E.L.D. di aver dedotto l'identità di Lash e che la trasformazione di Andrew sia ancora in corso, difatti, presto non sarà più in grado di tornare alla sua forma umana. S.H.I.E.L.D. e UCMA riescono a localizzare Andrew e May ma, nonostante Coulson tenti di risolvere la situazione con diplomazia, Lincoln, infuriato per gli omicidi compiuti da Lash, attacca lo psicologo inducendolo a trasformarsi dando vita a una violenta lotta nel corso della quale la creatura miete numerose vittime in entrambe le agenzie venendo fermato solo grazie all'intervento di May, che riesce a farlo tornare umano imprigionandolo in un modulo di contenimento e acconsentendo poi a metterlo in animazione sospesa finché lo UCMA non avrà trovato una cura.

Ward affronta Malick per scoprire dove si trova il caveau del Barone Strucker, che si dice contenga il vero potere dell'HYDRA, ma l'ex-membro del Consiglio di Sicurezza Mondiale si rifiuta di rivelargli l'informazione e incarica alcuni suoi uomini di assassinarlo; Ward però li sconfigge e li tortura fino a farsi rivelare tale informazione da loro. Coulson nel frattempo dà il via all'operazione Spotlight, con cui intende scoprire i segreti dello UCMA: mentre lui intrattiene Rosalind Price con la scusa di farle visitare la base dello S.H.I.E.L.D., Hunter e Bobbi si recano al quartier generale dell'agenzia fingendosi agenti dell'FBI mandati per investigare su una falla nella sicurezza creata tramite le competenze informatiche di Daisy; una volta giunta nel cuore della struttura, Bobbi scopre tuttavia che lo UCMA non sta cercando di curare gli Inumani bensì di crearne il maggior numero possibile. Furioso, Coulson chiede spiegazioni a Price, la quale tuttavia rivela di non sapere nulla poiché è Malick, suo collega da anni, a occuparsi dell'area scientifica; comprendendo che l'uomo è in realtà un membro dell'HYDRA, Price offre il suo aiuto allo S.H.I.E.L.D. dando a Banks le direttive necessarie a far fuggire in sicurezza Bobbi e Hunter. Contemporaneamente Ward, penetrato nel caveau di von Strucker, trova ad aspettarlo Malick che, impressionato dalle sue capacità, gli rivela che il vero scopo per cui l'HYDRA venne fondata millenni prima è riportare sulla Terra un antico e potente inumano, esiliato in tempi ancestrali sul pianeta alieno su cui è stata Simmons la quale intanto, assieme a Fitz, capisce che Will è stato mandato attraverso il portale come vittima sacrificale, e che dietro la missione Stella Lontana della NASA si nasconde la stessa HYDRA.

Coulson e Price cenano insieme a casa della donna discutendo della strategia da adottare contro Malick, tuttavia, mentre parlano, Ward uccide la donna sparandole alla gola da isolati di distanza con un fucile di precisione. Furioso, Coulson decide di occuparsi personalmente della questione interrogando ogni membro del team originale nella speranza di scoprire qualcosa su Ward che possa essere usata contro di lui, dopodiché seleziona Hunter e Bobbi per andare in missione con lui nominando Mack direttore ad interim finché non farà ritorno. Nel frattempo Fitz-Simmons si recano alla sede di quello che fu il programma Stella Lontana guidati da Banks ma finiscono per cadere in un'imboscata di Giyera, che uccide tutta la loro scorta e li porta a cospetto di Ward, il quale pur di estorcere loro le informazioni su come riportare qualcuno indietro dal pianeta alieno (Maveth) fa torturare Simmons di modo da ottenere la piena collaborazione di Fitz, che decide di accompagnare i soldati dell'HYDRA dall'altra parte del portale. Intanto Coulson rintraccia e cattura Thomas Ward per poi farlo parlare al telefono con il fratello maggiore e rintracciare la chiamata di modo da scoprire il luogo in cui si trovano lui e Malick; mentre Daisy riceve finalmente l'autorizzazione di arruolare Lincoln e Joey nella sua squadra speciale partendo immediatamente per dare man forte a Coulson, questi si fionda attraverso il portale per poter chiudere i conti con Ward, che ha deciso di guidare la spedizione di persona.

Su Maveth Fitz riesce a localizzare Will e a convincere Ward e il team dell'HYDRA a risparmiarlo affinché faccia loro da guida fino al luogo in cui si aprirà il portale. Intanto, sulla Terra, lo S.H.I.E.L.D. si infiltra nel castello dell'HYDRA: Mack, Bobbi e Hunter tentano di arrivare alla camera del portale, mentre May, Daisy, Lincoln e Joey si recano alla ricerca di Simmons la quale, nel frattempo, scappa e scopre che Malick ha portato nel castello un gran numero di Inumani per formare un esercito per la creatura di Maveth; trovato il modulo di contenimento di Andrew, la scienziata acconsente a liberarlo per poi fuggire mentre lo psicologo, trasformatosi in Lash, uccide sia i soldati dell'HYDRA che gli altri Inumani. Nel frattempo su Maveth, Fitz e Will conducono Ward alle rovine di un'antica civiltà aliena e, approfittando di una tempesta di sabbia, riescono a fuggire; Coulson raggiunge Ward e lo fa suo prigioniero; poco dopo, raggiunto il punto d'apertura del portale, Fitz si rende tuttavia conto che Will è in realtà l'inumano malvagio, il quale ha ucciso l'astronauta poco dopo la fuga di Simmons prendendo poi possesso del suo corpo. Mentre Fitz tenta, con successo, di distruggere il corpo di Will, Coulson, sopraggiunto sul luogo, ingaggia un violento scontro con Ward al termine del quale, furioso, si serve della sua mano prostetica per sfondargli il petto, uccidendolo. Fitz e Coulson fanno ritorno sulla Terra riunendosi col resto della squadra giusto in tempo per evitare il bombardamento del castello ordinato da Mack.

Coulson e May si incontrano col presidente Ellis, il quale dispone che da quel momento in avanti lo UCMA risponda direttamente allo S.H.I.E.L.D.; nel frattempo a Bogotà, Colombia, Daisy, Joey, Mack, Bobbi e Hunter investigano sul caso di una nuova inumana, Elena Rodriguez, che ha acquisito la capacità di muoversi a velocità supersonica (salvo tornare al punto di partenza dopo ogni battito cardiaco) e se ne serve per derubare delle loro armi gli agenti corrotti della polizia locale; dopo averla aiutata a smascherare e sconfiggere i suddetti poliziotti, lo S.H.I.E.L.D. offre ad Elena di entrare a far parte della loro squadra segreta ma essa, pur offrendo la sua piena collaborazione per missioni future, decide di rimanere in Colombia. Con l'aiuto di Fitz, Simmons e Lincoln, Coulson collega il comatoso Werner von Strucker alla macchina della memoria di modo da poterlo interrogare sul luogo in cui ha contattato Malick, operazione grazie alla quale riesce a rintracciare molte sue basi ma non a catturarlo né a limitarne l'influenza; contemporaneamente l'inumano tornato da Maveth incomincia a recuperare le forze manifestando la capacità di dissolversi in strani corpuscoli.

Coulson e Talbot si recano a Taipei, Taiwan, per partecipare ad un simposio di delegati provenienti da diversi paesi per discutere il crescente problema degli Inumani; il neo-nominato capo dello UCMA porta con sé Carl Creel (l'Uomo Assorbente) il cui corredo genetico, in quanto unico essere umano sopravvissuto al contatto con l'Obelisco grazie agli esperimenti dell'HYDRA, potrebbe fornire una cura per gli Inumani non ancora trasformati. Nel frattempo, sospettando che uno dei delegati sia una spia di Malick, Coulson manda Hunter, Bobbi e May ad indagare; la squadra scopre che il governo australiano ha catturato un inumano, Eden Fesi, per scopi scientifici e che Malick ha fatto rapire il figlio dodicenne di Talbot al fine di ricattarlo, nel momento in cui il sinistro consigliere si presenta al simposio infatti, il generale tradisce Coulson lasciando che questi lo spacci per il direttore dell'HYDRA e convinca i delegati a costruire una comunità inumana in Russia, successivamente Malick ordina ai suoi uomini di assassinare sia Talbot che Coulson ma essi riescono a scappare grazie all'Uomo Assorbente mentre May soccorre il figlio del generale ed un manipolo di agenti S.H.I.E.L.D. libera Fesi dalle autorità australiane. Contemporaneamente a tutto ciò l'inumano di Maveth riesce a tornare in forze e a rigenerare le ferite del corpo di Ward prosciugando la vita di cinque esseri umani.

Hunter e Bobbi, tenuti prigionieri dall'Interpol con l'accusa di aver assassinato due diplomatici russi nella loro stessa patria, rievocano in una serie di flashback come, recatisi in Siberia all'inseguimento di Malick, lo abbiano scoperto a organizzare un colpo di stato assieme al delegato Anton Petrov e al generale Androvich, un inumano capace di dar vita all propria ombra; nonostante l'arrivo dell'unità di supporto composta da Daisy, May e Mack, per salvare la vita al primo ministro Dmitri Olshenko, Hunter e Bobbi sono infine costretti ad assassinare Petrov e Androvich venendo successivamente arrestati dalle autorità russe con l'accusa di attacco mirato contro il loro governo, per evitare un incidente internazionale il presidente degli Stati Uniti Matthew Ellis fa subentrare l'Interpol e, spalleggiato da Coulson, tenta di trovare un compromesso coi russi tuttavia, per evitare che emerga la collaborazione del governo americano con lo S.H.I.E.L.D., Hunter e Bobbi decidono in comune accordo di farsi rinnegare, venendo dunque rilasciati ed evitando lo scoppio di una guerra al prezzo di non poter più fare ritorno all'agenzia spionistica o avervi contatti. Dopo essersi recati in un bar e aver brindato un'ultima volta con loro, a distanza ed in silenzio, Hunter e Bobbi si separano dai compagni.

Il gruppo terroristico dei Cani da guardia fa esplodere una struttura dello UCMA a South Bend, Indiana, servendosi di ordigni al nitramene; dopo aver mandato ad indagare Daisy, Fitz e Mack, Coulson si rende conto che il gruppo è stato riorganizzato da blogger conservatori a milizia armata grazie alla guida dell'ex-agente S.H.I.E.L.D. Felix Blake, scomparso poco dopo che gli è stata spezzata la schiena da Deathlok. Nel corso dell'indagine tuttavia Mack è costretto ad allontanarsi dal weekend di vacanza trascorso assieme al fratello Ruben che, seguendolo, scopre la sua attività di agente dello S.H.I.E.L.D. rimanendo profondamente deluso; i fratelli MacKenzie riescono tuttavia a riappianare le loro divergenze dopo aver affrontato insieme una truppa di Cani da guardia che li ha seguiti fino a casa loro. Fitz viene colpito da un membro dei cani da giardia con un composto prossimo esplodere. L'antidoto, che Fitz aveva preparato però non funziona. Riesce poi a salvarsi grazie a dell'azoto liquido. Contemporaneamente Coulson e Lincoln rintracciano la base di Blake trovandovi tuttavia solo una sua comunicazione olografica; poco dopo Daisy e Coulson deducono che l'attacco alla struttura dello UCMA è stato solo un diversivo per rubare qualcosa custodito al suo interno.

A Dyker Heights, New York, l'inumano senzatetto Charles Hinton tocca accidentalmente il proprietario di un supermercato mostrandogli attraverso una visione il modo in cui morirà; in preda al panico l'uomo compie una chiamata d'emergenza chiedendo di Daisy Johnson, nome appreso durante l'esperienza divinatoria, attirando così l'attenzione sia dello S.H.I.E.L.D. che dell'HYDRA, i quali uccidono il negoziante e rapiscono Hinton non prima però che questi entri in contatto con Daisy e le mostri come, nel giro di ventiquattr'ore, verrà ucciso a seguito di un'operazione di soccorso terminata in tragedia; per evitare il compimento del futuro profetizzato Coulson ordina che sia May ad andare in soccorso di Hinton in quanto unica a non comparire nelle visioni avute da Daisy tuttavia, all'ultimo istante, Andrew si presenta alla base facendosi mettere spontaneamente sotto custodia per poter dire addio all'ex-moglie nei pochi istanti di lucidità che gli rimangono prima di trasformarsi permanentemente in Lash. Nel frattempo, su ordine dell'inumano nel corpo di Ward, l'HYDRA assume il controllo della Transia Corporation ottenendo il prototipo di un loro esoscheletro per fare provare a Malick l'ebbrezza del "vero potere", ignara della minaccia Daisy si reca sul posto per salvare Hinton ma viene sopraffatta dalle forze nemiche e riesce a sopravvivere solo grazie all'intervento del senzatetto, che si sacrifica per distrarre Malick dando alla ragazza il tempo di contrattaccare e trasmettendole involontariamente una visione dove un'agente S.H.I.E.L.D. muore nello spazio a bordo di una sorta di astronave.

1970. Dopo la morte del padre i fratelli Gideon e Nathaniel Malick, capi della frangia "religiosa" dell'HYDRA, vengono convocati da Whitehall il quale li informa che, nel corso degli anni, pur partecipando alle apposite cerimonie, il genitore non è mai stato mandato su Maveth poiché ha sempre truccato il sorteggio a suo favore; sebbene inizialmente i due decidano di non seguire le orme paterne affidando l'estrazione al fato, Gideon si serve infine del medesimo trucco portando il fratello a venir mandato sul pianeta alieno. Nel presente lo S.H.I.E.L.D., allarmato dalla presenza del cosiddetto "Dio dell'HYDRA" sulla Terra, manda Daisy e Lincoln in Dakota del Sud per interrogare James, un inumano potenziale cacciato da Aldilà per avere rubato a Jiaying un testo inerente alla minaccia del ritorno di "un inumano capace di resuscitare i morti". Contemporaneamente Malick si reca alla sua magione e scopre dalla figlia che l'inumano parassita lo ha preceduto sul posto indicendo una riunione del Consiglio dell'HYDRA al termine della quale, rivelandogli di avere ancora tutti i ricordi di Nathaniel, acquisiti dopo averlo posseduto su Maveth, per punire Gideon ed insegnargli il significato del sacrificio gli uccide la figlia davanti agli occhi. Coulson e May riescono intanto a catturare il braccio destro di Malick, Giyera, un inumano telecineta che, grazie ai suoi poteri, riesce ad assumere il controllo del loro aereo catturando l'intera squadra e conducendoli alla base dell'HYDRA; Daisy e Lincoln, recuperato da James un artefatto Kree che potrebbe sconfiggere il potente inumano, captano in seguito la richiesta di soccorso inoltrata dall'aereo prima del dirottamento e decidono di correre in soccorso dei compagni radunando i Secret Warriors.

Daisy, Lincoln, Joey e Yo-Yo, radunatisi come Secret Warriors, si infiltrano nella base dell'HYDRA riuscendo a liberare i compagni ed a catturare Malick il quale, una volta imprigionato nel quartier generale dello S.H.I.E.L.D. accetta di dire a Coulson tutto ciò che sa su Hive, il "Dio dell'HYDRA", rivelando che è in grado di infettare le menti degli altri Inumani piegandoli alla propria volontà. Tale affermazione viene confermata da Fitz-Simmons che, svolgendo l'autopsia sul cadavere di un agente inumano dell'HYDRA vi rinvengono quanto rimane dei parassiti di Hive; temendo che uno dei Secret Warriors sia stato infettato dall'essere, Coulson li fa tenere d'occhio da Mack impedendo loro di lasciare la base, poco dopo tuttavia avviene un guasto elettrico e qualcuno ne approfitta per uccidere Malick. La tensione che segue l'evento porta Daisy a raggirare i compagni di squadra facendoli intrappolare in una cella d'isolamento dal resto degli agenti e dando il tempo a Coulson di rinvenire l'artefatto Kree recuperato in precedenza nell'armadietto di Lincoln, che dunque viene imprigionato con l'accusa di essere sotto il controllo di Hive; quella sera tuttavia Daisy si reca nella cella del ragazzo tentando di convincerlo a fuggire con lei, questi però si rifiuta dopo aver capito che l'inumana infettata da Hive è proprio Daisy, la quale poco dopo sottrae sia l'artefatto che il maggior numero possibile di Cristalli Terrigeni e lascia la base provocando una serie di scosse sismiche tali da seppellire vivo chiunque si trovi al suo interno.

Hive e Daisy rintracciano Alisha e James ponendo entrambi sotto il controllo mentale dell'entità parassitica e sottoponendo il secondo alla Terrigenesi portandolo a ottenere poteri pirocinetici per poi recuperare il resto dell'artefatto capace di fermare Hive, che James aveva sepolto nel terreno sotto casa sua. Contemporaneamente Coulson e lo S.H.I.E.L.D., sfuggiti senza troppi danni alle macerie, si mettono alla ricerca di un modo per guarire gli Inumani dall'influenza di Hive, motivo per il quale Fitz-Simmons si recano a Bucarest, Romania, alla ricerca del noto genetista transumanista Holden Radcliffe; il loro incontro è tuttavia interrotto dall'arrivo di Hive e delle sue truppe che rapiscono Radcliffe e lasciano la scena informando i due scienziati di non voler far loro del male ma di essere disposti a farlo qualora li intralceranno nuovamente. Quella sera mentre, grazie alle informazioni fornite da Malick allo S.H.I.E.L.D., Talbot e lo UCMA rintracciano e smantellano le rimanenti strutture dell'HYDRA, Fitz e Simmons consumano finalmente la loro relazione.

Hive racconta come i primi Inumani furono creati infondendo sangue Kree negli esseri umani ed ordina a Radcliffe di riprodurre il suddetto esperimento di modo da trasformare l'umanità e successivamente controllarla dando luogo a un "utopia", i primi esperimenti del genetista tuttavia falliscono miseramente per via della necessità di utilizzare un campione di sangue prelevato da un Kree vivente, motivo per il quale Hive attiva l'artefatto che ha sempre temuto rivelando che si tratta di un trasmettitore capace di contattare i due Mietitori Kree incaricati, tempo addietro, di rapire gli esseri umani e sottoporli agli esperimenti della loro specie. Lo S.H.I.E.L.D. riesce nel frattempo a localizzare la città in cui si nascondono Hive e gli Inumani sotto la sua influenza mandando una squadra capeggiata da May e Mack con l'intento di uccidere l'essere o semplicemente prelevare gli individui che ha assoggettato, la squadra arriva nello stesso istante in cui sopraggiungono i Mietitori Kree, che uccidono Alisha venendo successivamente affrontati da Daisy e Hive, che riduce in polvere il suo avversario dopo avergli strappato il cuore mentre la ragazza, eseguendo i suoi ordini, tenta di catturare vivo l'altro Kree per prelevargli il sangue venendo però ostacolata all'ultimo istante da Mack, che disintegra il corpo dell'alieno trovandosi in seguito ad essere quasi ucciso da una furibonda Daisy e costretto alla fuga assieme al resto della squadra. Lincoln si inietta intanto un siero sperimentale di Fitz-Simmons nella speranza che tale test serva da campione per debellare i parassiti di Hive ma non ottiene alcun risultato.

Hive attira in trappola un gruppo di Cani da guardia per testare su di loro la sostanza ricavata da Radcliffe grazie al sangue estratto da Daisy, nonostante i soggetti vengano mutati in mostruose creature primitive, il parassita rimane compiaciuto del risultato. Nel frattempo, a seguito dell'entrata in vigore degli Accordi di Sokovia, Talbot viene incaricato di registrare tutti gli Inumani in custodia o al servizio dello S.H.I.E.L.D., motivo per il quale Coulson accetta di condurlo all'interno del loro quartier generale; durante la suddetta visita Lincoln riesce a contattare Daisy, introdottasi nei sistemi informatici della base, progettando con essa un modo per evadere dalla sua cella di isolamento, fuggire a bordo di un quinjet e ricongiungersi a lei; nonostante tale schema sembri riuscire, ad insaputa della hacker, tutto ciò faceva parte di un elaborato piano di Coulson e Lincoln si è sostituito all'ultimo istante con Lash che dunque giunge alla base di Hive ed ingaggia un violento scontro con esso riuscendo a ferirlo gravemente, ad uccidere tutte le cavie dei suoi esperimenti e a liberare Daisy dalla sua influenza prima di venire ucciso da Hellfire. Non appena Daisy fa ritorno alla base, la squadra scopre l'intento di Hive: utilizzare la testata missilistica sottratta allo UCMA per diffondere il patogeno ottenuto da Radcliffe su tutto il mondo tramutando gli esseri umani in creature primitive al suo servizio.

Lo S.H.I.E.L.D. rintraccia Hive e i suoi seguaci presso un silo missilistico nell'Oceano Pacifico e, dopo aver impedito il lancio della testata col patogeno grazie a dei codici di disarmo procurati da Talbot, Fitz e Coulson, Lincoln, Mack, May e Yo-Yo si infiltrano nella struttura riuscendo a recuperare Radcliffe e ad attirare in trappola Hive bombardandolo con le radiazioni della macchina della memoria e facendo riaffiorare tutti i ricordi delle persone che si sono sacrificate per fargli da ospite nel corso dei secoli, destabilizzandolo ed indebolendolo tanto da riuscire a intrappolarlo in una cella d'animazione sospesa dello UCMA. Nonostante l'apparente successo, Giyera ed Hellfire, fuggiti con la testata, riescono in seguito a rintracciare il loro leader alla base dello S.H.I.E.L.D. riuscendo a liberarlo e a trasformare diversi agenti in Primitivi per poi imbarcarsi sul loro aereo con l'intento di servirsene per diffondere il patogeno.

Hive scopre di non poter più controllare la mente di Daisy che, di conseguenza, lo assale in preda alla rabbia venendo prontamente sconfitta e caricata a bordo dell'aereo come garanzia che lo S.H.I.E.L.D. non lo farà abbattere mentre è in volo. May e Fitz riescono ad infiltrarsi clandestinamente sul veicolo poco prima del decollo uccidendo Giyera e liberando Daisy, nel frattempo i Primitivi assediano la base dello S.H.I.E.L.D. ma vengono sconfitti grazie a uno stratagemma così che Coulson, Lincoln, Mack e Simmons riescano ad abbordare l'aereo con un quinjet pianificando di mettere la testata al suo interno e farla detonare nello spazio; mentre la squadra è intenta ad affrontare i seguaci di Hive, Daisy si rende conto di essere l'agente destinata a morire secondo la sua visione e decide di caricare lei stessa il missile sul quinjet venendo però raggiunta prima da Hive e poi da Lincoln, che la getta fuori dal veicolo di modo da prendere il suo posto ed immolarsi salvando il mondo da Hive facendo detonare la testata al di fuori dell'atmosfera terrestre. Sei mesi dopo Daisy diviene la vigilante nota come "Quake" e Coulson, non più direttore dello S.H.I.E.L.D., si prodiga a darle la caccia.

In seguito agli Accordi di Sokovia, lo S.H.I.E.L.D. viene nuovamente legittimato sotto la guida di un nuovo direttore che istituisce un sistema molto più paranoico e regolamentato nominando Simmons sua assistente, incaricando May di addestrare le reclute ed assegnando a Coulson e Mack il compito di catturare Daisy, la quale nel frattempo ha lasciato l'organizzazione divenendo la vigilante nota come "Quake" e, una sera, a Los Angeles, dopo aver inseguito dei membri della Fratellanza ariana, li osserva venire brutalmente assassinati da "Ghost Rider". In virtù del loro coinvolgimento personale, Mack e Coulson vengono sollevati dal caso Quake per ordine del direttore ma May riesce a informarli di nascosto dell'ultimo avvistamento della ragazza permettendo che la raggiungano prima della nuova task force incaricata di fermarla. Radcliffe presenta nel frattempo Aida, il suo prototipo di Life Model Decoy, a Fitz chiedendogli di aiutarlo a perfezionarla, richiesta cui il ragazzo acconsente decidendo però di tenerlo nascosto a Simmons data la sua nuova posizione, che la costringe intanto ad ordinare a May di fermare Mack e Coulson dopo aver scoperto la loro indagine clandestina. Una volta giunti a Los Angeles, gli agenti dello S.H.I.E.L.D. riescono a trovare unicamente i bersagli di Daisy, un gruppo di gangster entrati in possesso di una cassa contenente un'entità soprannaturale che li porta ad uccidersi a vicenda, mentre la ragazza affronta Ghost Rider venendo sconfitta ma risparmiata, rintracciandolo poi nella sua identità civile: il meccanico Robbie Reyes.

Lucy, l'entità spettrale liberata dalle gang, si reca in una struttura abbandonata della Momentum Alternative Energy Laboratory a Pasadena liberando altri quattro esseri simili a lei, assieme ai quali programma di impossessarsi del libro "Darkhold" per vendicarsi di ciò che hanno subito. Daisy avvicina nel frattempo Robbie Reyes e gli propone di collaborare per scoprire perché le gang volessero la misteriosa cassa, rivelandogli inavvertitamente che il luogo da cui i criminali l'ha rubata è l'ex-sede Momentum di Pasadena e spingendolo così a recarvisi in tutta fretta; nel frattempo Mack e Fitz, dopo aver visualizzato lo spettro nei filmati del massacro e rintracciato la provenienza della cassa, si recano a loro volta al laboratorio della Momentum, dove vengono aggrediti da una delle entità; i due si salvano solo grazie all'intervento tempestivo di Ghost Rider, che incenerisce lo spettro e fugge mentre Daisy, sopraggiunta poco dopo, convince gli ex-compagni a non inseguirlo, rifiutando inoltre la loro proposta di tornare tra loro. Contemporaneamente a tutto ciò il nuovo direttore dello S.H.I.E.L.D., Jeffrey Mace, arriva al quartier generale portando con sé una delegazione di membri del Congresso per far fare loro una visita guidata della struttura assieme a Coulson; intanto May, in preda a violente allucinazioni dovute dell'influenza di Lucy, aggredisce alcuni agenti spingendo il direttore a rivelarsi come inumano pressoché invulnerabile e dotato di forza sovrumana che, dopo averla tramortita, promette a Coulson di occuparsi di guarirla.

Yo-Yo Rodriguez si trova a una festa a Miami quando la città viene colpita da un blackout che blocca qualsiasi dispositivo elettronico. Anche in altre città del mondo, tra cui Los Angeles, si verifica lo stesso blackout. Un misterioso gruppo, autodefinitosi la resistenza inumana e contrario agli Accordi di Sokovia, rivendica i blackout. Mace invia Coulson, Mack e Fitz a Miami per indagare sull'accaduto. Nel frattempo Simmons e Radcliffe riescono a salvare May fermandole per qualche minuto il cuore e riavviando in tal modo il sistema nervoso centrale. A Los Angeles intanto si scatena il panico, gruppi di persone armate girano per le strade alla ricerca di Inumani; Daisy aiuta Robbie Reyes a salvare suo fratello Gabe da uno di questi gruppi e li accompagna a casa. Reyes rivela che suo zio Eli Morrow causò l'esplosione alla Momentum che sembra aver creato i fantasmi, e crede che espiando i peccati di suo zio potrà liberarsi del Ghost Rider che abita dentro di lui. A casa di Reyes, Gabe intuisce che Daisy è Quake e le chiede di stare lontana dal fratello. Nel frattempo Coulson, Mack e Fitz salvano Yo-Yo da un gruppo di Cani da guardia che conosceva la sua posizione, e insieme rintracciano il generatore di impulsi elettromagnetici che ha causato il blackout. Il gruppo scopre che anche dietro la resistenza inumana ci sono i Cani da guardia, che hanno ottenuto una lista degli Inumani registrati dalla senatrice Ellen Nadeer, il cui fratello sta affrontando la terrigenesi.

Daisy obbliga Simmons ad aiutarla a rintracciare i Cani da guardia. Insieme scoprono che il gruppo ha hackerato i dispositivi di localizzazione indossati dagli Inumani registrati e corrono in soccorso di J. T. James, il prossimo Inumano sulla lista. Intanto Reyes si reca a parlare con suo zio Eli Morrow in prigione, ma viene inseguito da Coulson e Mack. I due catturano Reyes e lo convincono a lavorare con loro. Nel frattempo May viene tenuta sotto osservazione da Radcliffe, Fitz e Aida, che viene sottoposta da Radcliffe a un test di Turing. Daisy e Simmons raggiungono James e distruggono il suo dispositivo. Reyes parla con suo zio e scopre che l'esplosione alla Momentum è stata causata da un gruppo di scienziati che studiavano il Darkhold, un libro misterioso. Il marito di Lucy, Joseph, finito in coma a causa dello stesso Morrow nel tentativo di fermare l'esperimento, è l'unico sopravvissuto. Intanto James si rivela essere un traditore, poiché egli odia essere un Inumano e ha dato libero accesso ai Cani da guardia al suo dispositivo. Daisy e Simmons vengono attaccate dai Cani da guardia, ma Coulson, Mack e Reyes arrivano in loro soccorso. Daisy e Reyes acconsentono ad aiutare lo S.H.I.E.L.D. a rintracciare il Darkhold. A casa di Radcliffe il gruppo informa May sugli ultimi avvenimenti, e Simmons intuisce la vera natura di Aida.

Joseph rivela a Coulson che Lucy è in possesso del Darkhold. Coulson e May si recano quindi alla prigione in cui è detenuto Eli Morrow per portarlo in salvo, ma scoprono che Lucy si trova già lì e ha infettato tutto lo staff della prigione. Grazie a degli antidoti ideati da Fitz, Mack, Daisy e Robbie Reyes riescono a farsi strada all'interno della prigione; Daisy trova Coulson e May, mentre Robbie e Mack vanno a prelevare Eli; tuttavia Robbie lascia da solo Eli per affrontare il leader di una gang di strada che causò la paralisi di Gabe. Il leader rivela a Robbie di essere stato assunto da qualcun altro per ferire lui e il fratello. Robbie, furioso, si trasforma in Ghost Rider e lo uccide. Nel frattempo il gruppo scopre che Eli è stato rapito da Lucy, che vuole usarlo per leggere il Darkhold e curarsi. Intanto Simmons è in ansia per il test poligrafico a cui viene sottoposta e ha paura di rivelare l'esistenza di Aida. Durante un dibattito televisivo con Ellen Nadeer, Jeffrey Mace rivela di essere un Inumano. Simmons riesce a evitare il test minacciando Mace di rivelare la verità riguardo alla sua presenza all'attentato di Vienna. Alla base Daisy annuncia che una volta recuperato il Darkhold se ne andrà.

Mace manda Simmons in una missione segreta, poi sale a bordo dell'aereo di Coulson per arrestare Reyes e Daisy, che ha portato a bordo anche Gabe per proteggerlo da Lucy. I tre si nascondono da Mace e Robbie racconta che lui e Gabe furono attaccati dai Locos mentre erano a bordo della macchina di Morrow; Gabe rimase paralizzato e Robbie morì. Tuttavia Robbie sentì una voce e promise di vendicarsi se gli fosse stata data una seconda occasione, così venne resuscitato da un altro Ghost Rider, che gli passò i suoi poteri. Mace scopre i fuggitivi ma viene sopraffatto da Ghost Rider. Fitz rintraccia Lucy in un vecchio impianto energetico della Roxxon e Mace acconsente a inviare Robbie per affrontarla. May trova il Darkhold e lo nasconde mentre Robbie distrugge Lucy, che rivela che in realtà è Eli Morrow a volere i poteri del Darkhold per sé e che fu Joseph a pagare i Locos per uccidere Morrow. Morrow usa una versione migliorata della macchina della Momentum e acquisisce il potere di creare materia dal nulla. L'esperimento crea un'onda d'urto che fa sparire Robbie, Fitz e Coulson.

Coulson, Fitz e Robbie sono intrappolati tra due dimensioni e non riescono a comunicare con gli altri. Mace vorrebbe consultare Simmons per scoprire di più sulla tecnologia usata da Morrow, ma la ragazza è irraggiungibile, costretta ad aiutare degli scienziati a esaminare il fratello della senatrice Nadeer, ancora racchiuso nel bozzolo della terrigenesi. Simmons usa le sue conoscenze per accelerare il processo di terrigenesi. Intanto May si reca da Radcliffe per chiedergli di usare il Darkhold per salvare Coulson e gli altri. Radcliffe rifiuta di leggere il libro, affermando che in esso è racchiusa una conoscenza troppo ampia per la mente umana, ma Aida si offre volontaria per leggerlo e costruisce un portale attraverso cui Coulson e Fitz riescono a tornare nella giusta dimensione. Nel frattempo lo spirito del Ghost Rider, per evitare di restare intrappolato in un'altra dimensione, abbandona Robbie e prende possesso di Mack. Daisy insegue Mack, recatosi in un magazzino della mafia cinese per scoprire l'ubicazione di Morrow; Robbie raggiunge Mack e affronta lo spirito, promettendogli di aiutarlo anche dopo essersi vendicato di Morrow. Il Ghost Rider acconsente e torna nel corpo di Robbie, che attraversa il portale.

Coulson rivela a Mace che Aida è un androide e Mace acconsente a utilizzarla per combattere Morrow. Mace invia una squadra d'assalto composta da Yo-Yo Rodriguez, Reyes e Daisy per affrontare Morrow nell'edificio in cui si è barricato. Reyes è l'unico che riesce a entrare nell'edificio, e attraverso una microcamera posta su di lui Fitz comprende che Morrow ha creato un demon core che potrebbe distruggere metà Los Angeles. Aida crea un portale dimensionale sotto il demone core; Reyes si trasforma in Ghost Rider e riesce a trattenere Morrow vicino al demone core. Aida attiva il portale, che trasporta Morrow, Reyes e il demone core in un'altra dimensione. Daisy viene vista dai giornalisti, così Mace riabilita il suo nome e la reintegra nello S.H.I.E.L.D., evitando in tal modo ulteriori complicazioni. Il direttore inoltre permette a Radcliffe di continuare le sue ricerche sui Life Model Decoy.

Mace invia Fitz e Radcliffe a cancellare l'hard drive di Aida per rimuovere qualsiasi traccia del Darkhold. Tuttavia Aida rifiuta di collaborare e, dopo aver attaccato Fitz e Radcliffe fugge. Nel frattempo Mace si reca con Daisy e Simmons a salvare Vijay, il fratello Inumano di Ellen Nadeer. Fitz e Radcliffe tornano alla base, dove li attendono Coulson e il LMD con le sembianze di May. Aida penetra all'interno dei sistemi della base alla ricerca del Darkhold e blocca Coulson e May in una stanza; credendo di parlare con la vera May, Coulson rivela l'ubicazione del Darkhold. Aida osserva la conversazione e recupera il Darkhold. Fitz riesce a riavviare il sistema e a intrappolare Aida all'interno della base, e l'androide viene decapitato da Mack. Nel frattempo Ellen Nadeer ha portato Vijay in una villa di campagna con la scusa di farlo riposare. Tuttavia Vijay viene attaccato da un gruppo di Cani da guardia al soldo della sorella. Vijay convince Ellen a risparmiargli la vita e quando Mace, Daisy e Simmons, nel frattempo giunti sul posto, gli chiedono di andare via con loro, Vijay rifiuta e si allontana con la sorella. I due fratelli volano via a bordo di un elicottero, ma Ellen spara a tradimento al fratello e fa gettare in acqua il corpo, che viene nuovamente avvolto in un bozzolo per la terrigenesi

Mace organizza una conferenza stampa per discutere del reintegro di Daisy Johnson nello S.H.I.E.L.D., ma un cecchino tenta di assassinare Mace. Coulson e Mack conducono Mace e Burrows al quinjet, che esplode durante il volo. Burrows viene gettato fuori bordo mentre gli altri precipitano in un bosco. Là vengono raggiunti da ex-agenti dell'HYDRA, assunti dai Cani da guardia, che recuperano il corpo di Burrows e la valigetta che portava con sé. Mace tenta di recuperare la valigetta, al cui interno sono conservati diversi sieri che vengono distrutti. Mace rimane ferito ma viene salvato da Coulson e Mack, a cui spiega di non essere un Inumano, ma di aver ottenuto le sue abilità grazie a un super-siero creato dal governo, che voleva mettere a capo dello S.H.I.E.L.D. un individuo potenziato in modo da ottenere la fiducia degli Inumani. Daisy e il LMD di May giungono in soccorso di Mace, Coulson e Mack. Coulson chiede a Mace di restare come volto pubblico e direttore dello S.H.I.E.L.D., mentre Coulson prenderà il comando delle operazioni sul campo. Nel frattempo Fitz comincia a studiare in segreto la testa decapitata di Aida, mentre il LMD di May, ignara della sua vera natura, scopre di avere uno scheletro robotico.

Daisy e Mace si recano in Senato per la ratifica degli Accordi di Sokovia; all'udienza è presente anche la senatrice Nadeer, che accusa Johnson di aver agito illegalmente durante il periodo "sotto copertura". Approfittando dell'assenza di Nadeer, Coulson e Yo-Yo Rodriguez si infiltrano nel suo ufficio per installare un sistema di sorveglianza, ma vengono sorpresi e arrestati. Nadeer ne approfitta per avviare un'indagine completa sull'operato dello S.H.I.E.L.D.. Alla base il LMD di May intuisce la sua vera natura e decide di affrontare Radcliffe. Nel frattempo anche Fitz, analizzando i dati di Aida, capisce che l'androide ha sempre agito secondo la programmazione di Radcliffe e si reca a casa dello scienziato per arrestarlo. Radcliffe fa in tempo a spiegare alla finta May che la sua programmazione le impedisce di rivelare la sua vera natura agli altri prima di essere arrestato e portato via. Alla base Fitz affronta Radcliffe e intuisce che lo stesso scienziato è in realtà un Life Model Decoy. Il vero Radcliffe nel frattempo si trova con la senatrice Naader, con cui collabora dopo il fallimento di Aida nel recuperare il Darkhold. Intanto la vera May si trova in una realtà virtuale in cui è costretta a rivivere in continuazione gli eventi avvenuti in Bahrein anni prima.

I Cani da guardia rapiscono l'agente Billy Koenig, a cui Coulson aveva affidato il Darkhold. Koenig viene portato a bordo del sottomarino del Superiore, un uomo d'affari chiamato Anton Ivanov; Radcliffe, anch'egli a bordo del sottomarino, scansiona la mente di Koenig e scopre che il Darkhold è nascosto nel Labirinto, una struttura segreta dello S.H.I.E.L.D. conosciuta solo alla famiglia Koenig. Nel frattempo Coulson recupera gli altri fratelli Koenig e insieme a loro, Daisy e al LMD di May rintraccia Billy. Alla base Fitz analizza il LMD di Radcliffe e scopre che lo scienziato ha creato un altro LMD; ricordatosi che Radcliffe scansionò la mente di May per curarla dall'attacco di Lucy, Fitz avverte Daisy che la May che si trova con lei non è la vera May. Daisy riesce a fermare il LMD di May e a salvare Coulson, ma Radcliffe riesce a recuperare il Darkhold e a fuggire. Tornati alla base, il gruppo brucia i LMD della prima Aida e di Radcliffe. A bordo del sottomarino Ivanov rivela a Radcliffe di voler usare il Darkhold per distruggere gli Inumani e Coulson, ritenuto responsabile delle ultime crisi con gli alieni.

Coulson e Mack si recano in Spagna per incontrare Agnes Kitsworth, una donna malata di cancro ed ex fidanzata di Radcliffe, il quale ha modellato Aida sulle sue sembianze. Coulson convince Agnes a incontrarsi con Radclffe in modo da tendergli una trappola e catturarlo. Intanto Ivanov invia Terrence Shockley a verificare che la senatrice Nadeer non sia un'Inumana come il fratello; Shockley rompe un cristallo terrigeno, esponendo sé stesso e Nadeer alle nebbie terrigene, tuttavia è lui stesso a essere trasformato in Inumano. Shockley esplode, uccidendo Nadeer, per poi riassemblarsi grazie ai suoi nuovi poteri. In Spagna Radcliffe si incontra con Agnes e la convince a fuggire con lui, affermando di poterla salvare dal cancro. Ivanov acconsente a usare Shockley come arma contro lo S.H.I.E.L.D.; Daisy affronta Shockley, riuscendo a prendere abbastanza tempo affinché Fitz e Simmons possano rinchiudere le sue molecole in un contenitore speciale e impedire così che si ricomponga. Mace affronta Ivanov ma viene catturato. Radcliffe seda Agnes, lasciandola morire, e carica la sua coscienza nel mondo virtuale in cui è rinchiusa anche May, il "Framework".

In un flashback ambientato anni fa, Coulson e May si recano in una base militare russa per recuperare un oggetto sconosciuto, ma vengono attaccati da degli agenti del SVR, tra cui Anton Ivanov. May riesce a sopraffare tutti i componenti del gruppo, che verranno successivamente giustiziati per il fallimento, tutti ad eccezione di Ivanov. Nel presente, lo S.H.I.E.L.D. riesce a rintracciare la posizione di Mace, tenuto prigioniero e torturato da Ivanov. Daisy mette fuori gioco Ivanov, mentre Coulson e Mack salvano Mace; Fitz e Simmons intanto cercano di rintracciare il segnale del Framework in cui è tenuta May. Il gruppo ritorna alla base senza alcun indizio su dove trovare May. Alla base, Fitz e Simmons scoprono che Coulson, Mack, Daisy e Mace sono stati sostituiti con dei LMD durante il salvataggio di Mace. Nel finale il LMD di Coulson riattiva il LMD di May.

I LMD di Coulson, Mack e Mace, consapevoli della loro natura, pianificano di portare a termine il piano di Ivanov e uccidere tutti gli Inumani. Simmons scopre che il quarto LMD non è Daisy, ma Fitz, e lo distrugge. Johnson scopre un esercito di suoi LMD e, scoperta la verità, fugge e incontra Simmons. Le due ragazze pianificano di scappare dalla base e entrare nel Framework in remoto in modo da trovare i loro amici e aiutarli a svegliarsi nel mondo reale. Nel frattempo Aida stabilisce che Radcliffe è l'unico ostacolo che può mettere in pericolo la sicurezza del Framework e gli taglia le vene, caricando poi la sua coscienza nel Framework. Daisy mette fuori gioco i LMD di Mack, Mace e Coulson, mentre Simmons recluta alcuni degli agenti dello S.H.I.E.L.D. superstiti. Daisy e Simmons si confrontano con il LMD di May, intento ad aspettarle all'entrata dell'hangar, ma tuttavia riescono a convincerla a lasciarle andare. Il LMD fa saltare in aria la base. Intanto Aida sveglia il LMD di Ivanov, la cui vera testa è posta all'interno di una teca di vetro. In volo a bordo dello Zephyr One, le due ragazze entrano infine nel Framwork, all'interno del quale viene mostrata una nuova realtà in cui Daisy è fidanzata con Grant Ward, Simmons è morta, Fitz è ricco, Coulson è un insegnante anti-Inumani, Mack vive con sua figlia e May lavora per l'HYDRA.

Risvegliatasi all'interno del Framework, Daisy scopre che lei e Ward sono agenti dell'HYDRA che operano sotto la supervisione di May e Fitz. In questa realtà virtuale May non ha ucciso la bambina Inumana in Bahrein ma l'ha portata con sé negli Stati Uniti; la bambina tuttavia compì una strage di massa che non fece altro che diffondere l'odio contro gli Inumani, portando all'ascesa dell'HYDRA e alla dissoluzione dello S.H.I.E.L.D. Simmons si risveglia sottoterra, in una fossa comune di agenti dello S.H.I.E.L.D., e riesce a trovare Coulson, che lavora come insegnante pro-HYDRA in un liceo. Simmons cerca di far rinvenire Coulson, ma quest'ultimo la caccia e chiama l'HYDRA. Daisy e Ward interrogano Vijay Nadeer, che rivela la presenza di una talpa della Resistenza all'interno dell'HYDRA. Daisy riesce poi a incontrarsi con Simmons, ma viene seguita da Ward, che rivela di essere la talpa della Resistenza. Daisy e Simmons tentano di uscire dal Framework usando un dispositivo creato da Simmons, ma scoprono che il dispositivo è stato bloccato da AIDA, che all'interno del Framwork ha assunto il ruolo di direttrice dell'HYDRA e amante di Fitz. Daisy fa visita a Coulson, che riesce a ricordarsi il nome della ragazza.

Daisy aiuta Coulson a far riemergere alcuni ricordi del mondo reale, poi insieme a Ward e Simmons si incontra con la Resistenza, composta dai superstiti dello S.H.I.E.L.D. guidati da Mace. Daisy scopre che all'interno del Framework è presente anche Radcliffe e dà le coordinate della sua posizione a Simmons prima di venire portata via da May, che la vuole interrogare. Nel frattempo Mack viene arrestato insieme a sua figlia Hope per alcune attività sospette, ma viene liberato dopo essere stato usato da May per far confessare a Daisy la sua fedeltà allo S.H.I.E.L.D.. Simmons, Coulson e Ward trovano Radcliffe su un'isola sperduta insieme ad Agnes Kitsworth; Radcliffe rivela loro che lui e Agnes sono morti nel mondo reale e per questo motivo non possono lasciare il Framework. Sull'isola arrivano anche Fitz e Madame Hydra e Radcliffe cerca di far rinsavire Fitz, che tuttavia è già a conoscenza del "mondo esterno" e lo considera una minaccia. Fitz uccide Agnes e prende Radcliffe come ostaggio. Al Triskelion scopre inoltre che Daisy è una possibile Inumana. Mack, pentitosi delle sue azioni, decide di unirsi alla Resistenza.

Mace e Coulson cercano di rintracciare Daisy e si infiltrano in un centro di riabilitazione dell'HYDRA, dove liberano Antoine Triplett, morto nel mondo reale. Nel frattempo Daisy parla con Radcliffe, imprigionato nella cella accanto, e scopre che esiste una backdoor per uscire dal Framework che Aida non può chiudere. Fitz ha dei rimorsi per aver ucciso Agnes ma suo padre lo convince di aver agito correttamente. May si reca nel centro di riabilitazione per uccidere Mace. Coulson e Mace scoprono che in uno degli edifici del complesso numerosi adolescenti vengono sottoposti al lavaggio del cervello e decidono di salvarli, tuttavia l'HYDRA lancia un missile contro l'edificio, che crolla. May entra nell'edificio per controllare che Mace sia morto ma rimane inorridita quando scopre che all'interno dell'edificio erano rinchiusi dei bambini. Mace si sacrifica per salvare la squadra e muore schiacciato dalle macerie. Aida esce dal Framework e scopre che Mace è morto anche nel mondo reale. May fa visita a Daisy e le consegna un cristallo terrigeno in modo da donarle i suoi poteri all'interno del Framework.

May e Daisy fuggono dal Triskelion e Daisy getta Madame Hydra fuori da una finestra. Ophelia sopravvive alla caduta e chiede a Fitz di completare il "Progetto Specchio". May e Daisy si riuniscono con lo S.H.I.E.L.D.. May procura allo S.H.I.E.L.D. un filmato dell'attacco al centro di riabilitazione che dimostrano gli orrori commessi dall'HYDRA sui bambini. Lo S.H.I.E.L.D. irrompe nello studio televisivo dell'HYDRA e trasmette il video in mondovisione. Nel frattempo Simmons e Triplett indagano su una piattaforma petrolifera russa dove credono sia sviluppato il Progetto Specchio. La piattaforma è l'equivalente nel Framework della piattaforma petrolifera di Ivanov nel mondo reale da cui Aida sta gestendo il Framework. I due trovano la piattaforma vuota, e Simmons capisce che il Progetto Specchio consiste in un macchinario costruito nel mondo reale che, grazie alle conoscenze date dal Darkhold, permetterebbe a Madame Hydra di uscire dal Framework e acquisire un vero corpo umano nel mondo reale.

Nella realtà, a bordo dello Zephyr One, Yo-Yo Rodriguez decide di spegnere il sistema di occultamento dell'aereo per dare più potenza alla connessione con il Framework, rivelando in questo modo la posizione dello S.H.I.E.L.D. a Ivanov. Nel Framework, Fitz interroga Radcliffe, che gli rivela l'esistenza della backdoor. Simmons fa visita al padre di Fitz ma lo uccide accidentalmente. Ophelia comincia a creare il suo corpo nel mondo reale. Daisy conduce il gruppo alla backdoor; Coulson e May la attraversano e tornano nel mondo reale. Fitz giunge sul luogo e affronta Simmons, che tuttavia viene salvata da Radcliffe che, pentitosi delle sue azioni, getta Fitz nella backdoor, seguito da Simmons. Mack decide di restare, non volendo lasciare Hope. Sullo Zephyr One, Daisy e Simmons si risvegliano proprio mentre l'aereo viene attaccato dagli uomini di Ivanov. Sulla piattaforma petrolifera Coulson e May distruggono il corpo di Aida ma vengono sorpresi dall'arrivo di Ophelia, in possesso di un vero corpo umano, che si teletrasporta via portando con sé Fitz, ancora scosso per le azioni compiute nel Framework.

Coulson e May, isolati nelle camere sotto la piattaforma petrolifera, si fanno strada fino alla superficie affrontando i numerosi LMD di Ivanov e lasciando Mack collegato al Framework. Usciti all'aria aperta, vengono salvati dagli agenti sullo Zephyr One, che sono riusciti a sfuggire all'attacco di Ivanov, che tuttavia lancia un missile contro la piattaforma. Nel frattempo Fitz, pentito delle proprie azioni nel Framwork, convince Ophelia, ora capace di provare emozioni, ad aiutare i suoi amici; la donna si teletrasporta sulla piattaforma e salva Mack. Il gruppo torna alla base distrutta e Fitz viene messo in isolamento insieme a Ophelia, alla quale confida di essere ancora innamorato di Simmons. Ophelia impazzisce dal dolore e uccide diversi uomini del generale Talbot, giunto alla base per arrestare i membri superstiti dello S.H.I.E.L.D. Coulson e i suoi fuggono nuovamente a bordo dello Zephyr One mentre Ophelia torna da Ivanov, che vuole usare il potere del Darkhold per modificare la realtà e renderla come quella vista nel Framework. Yo-Yo decide di entrare nel Framework per salvare Mack, mentre Ghost Rider emerge dal portale dimensionale.

Ivanov si reca a una conferenza internazionale sullo S.H.I.E.L.D. e propone di usare il Darkhold per fermare la piaga degli Inumani. Subito dopo una versione LMD di Daisy spara al generale Talbot, facendolo finire in coma. Durante lo scontro seguente May trova il Darkhold e Robbie Reyes / Ghost Rider affronta Aida, che fugge. Intanto il mondo all'interno del Framework comincia a collassare, e Yo-Yo Rodriguez cerca di convincere Mack a tornare nel mondo reale con lei. Aida irrompe nella base dello S.H.I.E.L.D. per riprendersi il Darkhold ma viene sorpresa da Coulson, che ha stretto un patto con lo spirito di Ghost Rider. Quest'ultimo uccide Aida e torna nel corpo di Reyes, che parte per l'altra dimensione portando con sé il Darkhold. Mack e Yo-Yo fanno ritorno nel mondo reale dopo che Hope viene cancellata dal sistema. La squadra decide di restare unita e affrontare insieme le conseguenze delle loro azioni. Mentre aspettano di essere arrestati dal governo, Coulson e la squadra vengono sorpresi da un gruppo di uomini che li immobilizza e li porta via. Qualche tempo dopo Coulson si sveglia all'interno di una stanza dalla quale ammira lo spazio profondo.

Il primo episodio della quinta stagione di Agents of S.H.I.E.L.D. si apre con un antefatto: ci mostra l'uomo - o meglio l'alieno che si nasconde sotto sembianze umane - che guida la spedizione destinata a catturare Coulson e la sua squadra. E torniamo dove li avevamo lasciati: nello spazio. A bordo di una stazione spaziale, sulla quale è successo qualcosa, ad alcuni uomini che sono entusiasti di vederlo: sanno chi è e credono che sia lì per salvarli. Virgil, uno degli uomini con cui parla Coulson, si dice un "credente". Uno che crede in Phil Coulson. Successivamente arrivano gli altri, uno alla volta: Mac, Yo-Yo, Jemma, May. E infine Daisy. Manca Fitz, che in qualche modo è riuscito a recapitare loro un messaggio. A bordo della nave, o stazione spaziale - ancora non lo sappiamo - ci sono molti cadaveri. E delle creature spaventose. Prima che possa spiegare perché Coulson e gli altri si trovano lì (e dove sia lì), Virgil viene preso da uno scarafaggio (così chiamano le creature mostruose). Intanto May si scontra con un uomo misterioso, Deke, che si rivela essere un alleato pronto a salvarli dalla cella in cui li hanno rinchiusi i Kree. Jemma e May capiscono che non si trovano su un avamposto, bensì su una base operativa dalla quale i Kree progettano un'invasione sulla Terra. Rubano una navicella spaziale e si aggirano fra gli asteroidi attorno alla base. Nel frattempo, Coulson parlando con Deke scopre che non hanno viaggiato nello spazio, bensì nel tempo. E che la Terra è stata distrutta.

Coulson e la sua squadra capiscono di essere nel futuro e cercano di adeguarsi mentre lavorano al modo per tornare indietro. Giunti al Faro, il centro nevralgico della base in cui gli umani commerciano, May propone di aizzare una ribellione ma sarebbe troppo rischioso. Tess, una giovane donna amica di Deke, accompagna Coulson nella casa di Virgil, per cercare indizi su ciò che sapeva. Intanto, Mac, Daisy e Yo-Yo insieme a Deke provano a nascondere i corpi dei Kree che hanno ucciso per liberarsi. Jemma, intervenuta per salvare un uomo ferito, viene portata via dai Kree sotto lo sguardo impotente di May. Giunta a casa di Kasius, il capo dei Kree, Jemma viene interrogata sulle sue abilità mediche e sostiene il colloquio con astuzia, ma non può nascondere di non avere addosso un metric come tutti gli altri umani. Seguendo Deke per scoprire cos'ha da nascondere, Daisy lo trova addormentato e cade addormentata a sua volta, risvegliandosi in un programma del framework. May assiste alla terribile usanza chiamata rinnovo: Tess le spiega che alcuni umani vengono messi l'uno contro gli altri, costretti a uccidersi per avere salva la vita, mentre Jemma viene privata dell'udito e trasformata in uno dei servitori di Kasius. Deke e Daisy discutono sull'opportunità di regalare illusioni alla gente, e Deke afferma che è stata Daisy a distruggere la Terra, con il suo potere...

Jemma viene costretta da Kasius ad aiutare Abby, una ragazzina umana... O meglio inumana. Daisy e Deke cercano di ritrovare gli altri - e Deke continua ad affermare che è stata lei, Quake, a distruggere la Terra - Coulson, Mac, May e Yo-yo lavorano mentre cercano il modo di fuggire. Tess, la ragazza che li ha aiutati, fa da tramite con il perfido Grill, aiuta Coulson a decifrare gli appunti di Virgil. Inaspettatamente anche una delle guardie - un uomo di nome Zev - si unisce a loro, nella missione per recarsi nel luogo indicato da Virgil. May guida la navicella verso l'obiettivo, mentre Coulson trova una radio con la quale Virgil comunicava con un misterioso interlocutore. In quel momento, però, Zev blocca tutti tramite i metric: voleva solo spiare la loro missione e scoprire la radio. Dopo aver messo fuori combattimento Zev, i nostri riescono a sentire una voce proveniente dalla radio. La fonte sembra essere la superficie della Terra... Jemma assiste impotente al massacro di Abby da parte di un lottatore, in una sorta di arena al cospetto di Kasius e della misteriosa Lady Basha. Prima che sia troppo tardi, però, Abby riesce a controllare i suoi poteri e uccide l'avversario. La ragazzina viene venduta da Kasius a Lady Basha, che la porta via con sé. Al ritorno dalla missione, Coulson e gli altri fingono di essere contrabbandieri al cospetto di un furioso Grill. Tess si prende la colpa, ma Yo-yo salva la situazione facendo ricadere la colpa su Zev. Daisy viene catturata da Kasius, avvisato da Deke.

Kasius interroga Daisy dopo averla catturata. Sa che si tratta di Quake, una delle leggende umane più popolari. Per ottenere la sua collaborazione, minaccia Jemma - che non può ascoltare ciò che dicono. Nel frattempo, gli altri cercano Daisy e vengono controllati da Grill, che costringe Mac a minacciare e picchiare un uomo che ha dei debiti con lui. Per impressionare Lady Basha, Kasius le mostra i poteri di Daisy, nota come la Distruttrice di Mondi: la venderà all'asta, al migliore offerente. Deke viene pagato per aver consegnato Daisy a Kasius e promette di portargli altri viaggiatori del tempo: secondo la profezia, Quake non è arrivata da sola. Daisy incontra un ragazzo inumano, Ben, che le spiega come gli inumani - seguendo la volontà di Kasius - garantiscano la salvezza delle loro famiglie e delle persone che amano. Quando torna al loro livello, Coulson e gli altri chiedono a Deke dove si trovi Daisy e lui mente. Inconsapevoli del rischio che stanno correndo, gli agenti dello S.H.I.E.L.D. lo mettono al corrente della loro scoperta: Virgil comunicava con qualcuno sulla superficie della Terra. Ben aiuta Daisy e Jemma, coprendole. Inoltre rivela a Daisy che Kasius, andandosene, vuole distruggere la stazione spaziale con tutti i suoi abitanti. Deke informa Coulson che sono i Kree a decidere chi può avere dei figli: gli altri vengono resi sterili e i bambini sono molto rari. Rivela anche che la voce udita alla radio è quella di suo padre. Nel frattempo, Kasius mette all'asta Quake, la Distruttrice di Mondi: Daisy. Un uomo mascherato si presenta all'asta. Quando si toglie la maschera, Daisy resta senza fiato: è Fitz.

Poco dopo che gli altri erano stati presi alla tavola calda, Fitz viene preso in custodia dai militari e interrogato dalla Generale Hale sulla posizione degli altri, al loro coinvolgimento sul tentativo di omicidio del Generale Talbot e le morti di Jeffrey Mace e Holden Radcliffe. Per 6 mesi, Fitz riceve dei privilegi speciali per permettergli di localizzare la squadra, ma non ci riesce. Con l'aiuto di Lance Hunter, Fitz scappa dalla base militare e rintraccia Enoch, l'uomo che ha preso gli altri. Enoch spiega che una profezia ha previsto questi eventi e li porta da Robin, la figlia di Charles Hinton che esprime le sue abilità profetiche con dei disegni. Rintracciati dai militari, Enoch li aiuta a fuggire in un bunker segreto dove Fitz scopre di essere stato lasciato indietro per poter salvare la squadra. Determinati ad aiutarli, Fitz e Hunter irrompono nella base militare di Hale per prendere una camera criogenica per poi usarla per ibernarsi e svegliarsi 74 anni dopo…

Nella stazione, i Kree prelevano alcuni ragazzi per una improvvisa cerimonia di terrigenesi. Flint, un amico di Tess, subisce la terrigenesi con successo e viene nascosto con la squadra da Yo-Yo, ma Tess viene uccisa e impiccata per la scomparsa di Flint. Durante una cena con gli altri compratori, Fitz, che interpreta un ricco predone, si dimostra ben presto un tipo formidabile, guadagnandosi il rispetto di Kasius. La prima esibizione vede quindi scontrarsi Ben e May e finisce con May che viene mandata sulla superficie, mentre Ben viene ucciso per aver mentito durante l'interrogatorio di Daisy. Nel frattempo, Grill trova la squadra e li tiene prigionieri, finché Flint li salva usando la geocinesi contro Grill, uccidendolo. L'inaspettato arrivo del fratello di Kasius spinge Sinara a combattere con Daisy per l'esibizione, durante la quale Daisy, Fitz e Simmons riescono a sopraffare gli altri e a fuggire. Durante la fuga, Simmons chiede a Fitz di sposarla.

Daisy, Fitz e Simmons, braccati, scoprono che la stazione viene alimentata dal Gravitonium. Fitz viene colpito durante l'inseguimento, ma Deke li trova e li porta dal resto della squadra. Dopo essersi riuniti, la squadra organizza la loro fuga sulla superficie della Terra usando il trawler e il dispositivo anti-gravità di Deke. Dopo aver saputo della morte di Tess, Flint decide di rimanere sulla stazione per proteggere gli abitanti rimasti, e Mack e Yo-Yo decidono di rimanere con lui per aiutarlo. Coulson, Daisy, Fitz, Simmons e Deke arrivano sulla superficie, ma finiscono in una tempesta gravitazionale. Nel frattempo, Kasius uccide suo fratello e pianifica di riconquistare l'approvazione del padre catturando Daisy con l'aiuto di Sinara. Sulla superficie, Enoch trova May, ma il loro incontro viene interrotto dall'imminente tempesta gravitazionale. Una misteriosa figura li porta al sicuro, dove vengono accolti da una invecchiata Robin.

Coulson, Daisy, Fitz, Simmons e Deke sopravvivono allo schianto e si ricongiungono con May sullo Zephyr, dove incontrano Samuel Voss, un conoscente del padre di Deke. Nel Faro, intanto, Kasius punisce gli abitanti tagliando le loro risorse. Flint, Mack e Yo-Yo recuperano quindi le armi nascoste da Fitz e, dopo aver scoperto che Kasius ha liberato i Vrellnexian nei piani inferiori, sconfiggono gli "scarafaggi" e salvano gli abitanti rimasti. In superficie, la squadra tenta di ottenere risposte da Robin e trova una macchina del tempo costruita sullo Zephyr. Mentre Fitz e Simmons provano a rimuovere l'inibitore di Daisy, May e Coulson trovano un frammento del monolito nell'armadietto di Voss. Deke chiede a Voss del frammento, che apparteneva ai suoi genitori, e viene stordito. Voss prova quindi a uccidere Daisy e accoltella Robin per evitare che dia le risposte alla squadra. Prima di morire, Robin viene consolata da May mentre le rivela la loro storia...

Mentre la squadra tenta di far ripartire lo Zephyr. May rivela che usando il frammento, Flint può ricreare il monolito permettendo loro di tornare indietro nel tempo. Proprio come al Faro, Fitz e Simmons trovano il Gravitonium sullo Zephyr e capiscono che le modifiche al velivolo sono state apportate dallo stesso Fitz. Sulla stazione, Flint, Mack e Yo-Yo riescono ad ottenere il controllo dei livelli inferiori, mentre Tess viene resuscitata da Kasius e mandata a inoltrare delle richieste per lui, il quale minaccia di far detonare degli esplosivi. Mack e Yo-Yo rispondono piazzando gli esplosivi al livello 35, il piano medico, impedendo a Kasius di allevare nuovi Inumani. Intanto, usando la tempesta gravitazionale a loro vantaggio, May pilota lo Zephyr nello spazio, mentre Daisy combatte di nuovo con Sinara, stavolta uccidendola. Daisy poi contatta Mack mentre la squadra si dirige verso il Faro. Nel finale, Kasius rivela di avere anche lui la propria veggente.

Mentre Enoch rimane sullo Zephyr, la squadra si concentra sul raggiungere Flint e salvare gli altri Inumani dalla prigionia. Sconvolto dalla morte di Sinara, Kasius infetta Tye, l'istruttore degli Inumani, con l'odium, una sostanza che rende folli per l'adrenalina, e lo manda a caccia della squadra. Mentre combatte con Tye, sembra che Coulson venga infettato. Si scopre che la veggente di Kasius è la Yo-Yo del futuro, la quale ha vissuto nel loop temporale e ha sofferto interminabili torture. Rivela che il ritorno della squadra porterà alla fine del mondo e che l'unica soluzione è lasciare che Coulson soccomba alla sua infezione. Mentre Flint ricrea il monolito, Mack si allontana per cercare Yo-Yo e assiste alla morte della Helena del futuro per mano di Kasius, che beve il rimanente odium e combatte con Mack, il quale, con l'aiuto di Simmons, uccide Kasius e si riunisce con Yo-Yo, ancora viva nella loro timeline. Deke ritorna allo Zephyr per salvare Enoch...

Tornati nella propria epoca, la squadra incontra Noah, il successore di Enoch, che ha monitorato il mondo dal Faro in loro assenza. Coulson, May, Fitz, Simmons, Mack e Yo-Yo indagano su un fascio di luce emesso dalla Terra, che corrisponde alla descrizione di Voss sui primi segnali della fine. Riluttante ad unirsi alla squadra, Daisy rimane al Faro e scopre che Deke è sopravvissuto all'esplosione ed è stato arrestato. È quindi costretta a lasciare il bunker per salvarlo ed evitare che riveli della squadra alla polizia, dato che ora sono super ricercati. Una volta trovato il fascio di luce, la squadra si riunisce con l'agente Piper, che però si scopre lavorare per il Generale Hale e finiscono in un'imboscata. Durante il combattimento Mack viene salvato da Yo-Yo ma lei perde entrambe le braccia, come la sé del futuro. Piper rientra nella squadra e ritornano al Faro con il raggio, che esplode nel momento in cui Noah si sacrifica per salvare Daisy e Fitz.

La distruzione dei tre Monoliti causata dall'esplosione del radiofaro crea un varco dimensionale, dal quale fuoriesce un'energia che interagisce direttamente con le onde cerebrali dei componenti della squadra di Coulson facendo manifestare le loro paure nella realtà. Fitz crea un dispositivo in grado di chiudere il varco usando il Gravitonium, ma mentre cerca di convincere la squadra che debba essere lui a chiudere il varco, nonostante l'alto rischio a cui ciò lo esponga, Coulson si sente male. La squadra scopre della sua condizione, che si è originata quando Ghost Rider ha bruciato il sangue Kree dentro di lui, condannandolo a morire lentamente per via della ferita infitta da Loki anni prima. La squadra è costretta ad accelerare i propri piani, quando Yo-Yo è attaccata da un LMD di Simmons mentre riposa a letto. Deke viene inviato sulla superficie a cercare aiuto, mentre Coulson si reca da solo ai piani inferiori per sigillare il varco. Lì incontra una manifestazione di Mike Peterson, che sostiene che tutto ciò che Coulson ha vissuto fino a quel momento è un sogno, e che in realtà si trova ancora in sala operatoria dove sta morendo. Coulson riesce a superare la propria paura e viene salvato dal vero Peterson, che era stato convocato da Deke assieme ad altri agenti dello S.H.I.E.L.D.. Coulson e Peterson combattono altre manifestazioni, compresi Lash e Hive, prima di riuscire a chiudere il varco. Più tardi, la squadra organizza il matrimonio di Fitz e Simmons. La generale Hale, recatasi in città dopo essere stata informata dell'avvistamento di Daisy, indaga sulla cella dove era stato tenuto prigioniero Deke. Dalle sue scoperte e dalla conversazione tra Deke e Peterson si viene a scoprire che Deke è il nipote di Fitz e Simmons.

Quando la fessura inizia a riaprirsi, Fitz manda il team a cercare dell'altro gravitonio per chiuderla di nuovo. La squadra segue una pista a Baton Rouge, dove Mack ritrova il suo compagno di accademia Tony Caine, che con la Cybertek Industries ha aiutato a riabilitare scienziati costretti a lavorare per l'Hydra. Caine sostiene che il gravitonio era in spostamento a bordo della Principia, una nave della Cybertek scomparsa durante una tempesta, ma Deke capisce che il gravitonio potrebbe essere stato attivato da un fulmine che avrebbe mandato la Principia in cielo. Seguendo la teoria di Deke, la squadra trova la nave sospesa nell'atmosfera e scopre che la maggior parte del gravitonio è scomparsa e che ne è rimasta solo una piccola porzione a tenere la nave sospesa ed evitare che cada. Mentre Mack raccoglie il gravitonio rimasto, un gruppo di soldati robot di Hale li attacca di sorpresa, ma la squadra riesce a scappare dalla nave prima che precipiti sulla Terra.

Quando Simmons viene attaccata da un'anomalia di un astronauta, Fitz cerca di sbrigarsi a chiudere la falla ma non riesce a capire come comprimere il gravitonio. Sotto stress, Fitz incontra il suo alter ego del Framework, il Dottore. Sullo Zephyr, Coulson, May e l'agente Piper catturano il generale Hale; ma questa rivela di essersi preparata per un'occasione del genere, e minaccia di far detonare degli esplosivi attaccati a Creel qualora lo S.H.I.E.L.D. non la seguisse. Con l'arrivo di Anton Ivanov, Coulson accetta di seguirli nonostante l'ansia di May. Daisy intanto viene messa fuori combattimento da un altro robot e si sveglia su un lettino, legata dal Dottore. Simmons trova Fitz che tenta di rimuovere l'inibitore di Daisy, capendo che il Dottore non era il risultato della dimensione di paura, ma una proiezione dello sconvolgimento interiore di Fitz. Deke tenta di confortare Simmons, mentre le rivela anche di essere loro nipote.

28 anni fa, a una giovane Hale veniva imposto da Daniel Whitehall di infiltrarsi nell'aviazione americana e di essere fecondata tramite fecondazione in vitro per concepire Ruby come futuro leader dell'Hydra. Nel presente, Hale non riesce a convincere l'appena svegliatosi Talbot a rilasciare la merce di contrabbando dell'Hydra. Inoltre informa Coulson che un'alleanza aliena nota come la Confederazione ebbe contatti con l'Hydra e si offrì di assistere la Terra in vista di una incombente invasione; ma ora Hale intende tradire l'alleanza usando la camera di infusione di particelle di Whitehall e il gravitonio per creare un Distruttore di Mondi, proponendo a Coulson un'alleanza tra S.H.I.E.L.D. e Hydra. Sebbene la camera sia destinata a Ruby, Hale crede che Daisy possa essere più adatta, ma Coulson rifiuta la sua offerta di collaborazione e le dice del suo viaggio nel futuro, rivelandole che Daisy distruggerà la Terra, ma lei non gli crede. Simmons confessa a Fitz che Deke è loro nipote.

Agli ordini di Hale, Creel tenta di assorbire il gravitonio e inizia a vedere dei flash di Franklin Hall, scopritore del gravitonio. Angosciato da queste visioni, Creel collabora con Coulson e Talbot per fuggire, ma quando Hale manda Ruby a cercarli, Creel resta indietro per tenerla occupata, permettendo a Coulson e Talbot di scappare grazie al dispositivo per il teletrasporto della Confederazione. Nel frattempo, Daisy e May trovano Robin, che ha smesso di disegnare le sue visioni dopo aver visto la propria morte nel futuro, ma dopo aver visto May, Robin ricomincia a disegnare, stavolta mostrando la posizione di Coulson e Talbot tra le montagne. Intanto, al Faro, Simmons convince Yo-Yo ad aiutarla a liberare Fitz e seguire possibili tracce dell'arma dell'Hydra alimentata dal gravitonio. Insieme, fanno in modo che Mack liberi Fitz con l'inganno, prima di rinchiudere lui in cella.

Ruby insegue Coulson e Talbot sulle montagne, ma Daisy arriva in tempo per salvarli. Deke, nel tentativo di coprire Daisy, viene colpito da uno sparo di Hale e dei suoi uomini, costringendo lo S.H.I.E.L.D. alla ritirata. May parla con Coulson delle sue azioni recenti, e infine gli confessa i propri sentimenti. Intanto, Ruby, furiosa per il comportamento della madre, decide di ribellarsi e chiude Hale nella propria cella, prendendo il controllo insieme a Strucker. Fitz, Simmons e Yo-Yo raggiungono un complesso dell'Hydra, dove trovano la camera di infusione di particelle. Fitz danneggia uno dei componenti per renderla inutilizzabile, ma vengono circondati dai soldati robot. Yo-Yo tenta di fuggire e chiamare aiuto, ma è costretta a combattere Ivanov. Vincendo lo scontro scopre che il corpo di Ivanov è collegato a tutti i robot, riuscendo quindi a disattivarli tutti insieme. Ma Ruby e Strucker arrivano e decidono di rapire Fitz e Simmons per fargli riparare la camera di infusione.

Dopo aver localizzato il Blue Raven Ridge, Daisy e May vanno ad arrestare Hale, che si arrende di sua volontà dopo che Creel la informa delle coscienze di Quinn e Hall all'interno del gravitonio. Rivela quindi che Ruby ha in mente di diventare la Distruttrice di Mondi e li porta da lei. Arrivano nel complesso proprio mentre Ruby inizia il processo di infusione, ma Strucker è costretto a fermarlo all'8% per il dolore di Ruby, che, incapace di controllare l'elemento, frantuma inavvertitamente il cranio di Strucker, uccidendolo. Mentre May porta in salvo Fitz e Simmons, Daisy e Hale tentano di far calmare Ruby. Yo-Yo torna indietro per Daisy, ma, avendo capito che Ruby è la Distruttrice di Mondi e la stessa che le ha tagliato le braccia, le taglia la gola con il suo stesso chakram per vendetta. Il corpo di Ruby rilascia quindi una scarica di energia mentre Hale fugge. Intanto, al Faro, Talbot tenta di rapire Robin, ma Coulson e Mack riescono a sopraffarlo.

Coulson mette la base in isolamento totale mentre Qovas e la nave della Confederazione spuntano sopra il River's End. Nonostante ciò, le truppe di Qovas, i predoni Remorath, riescono a teletrasportarsi all'interno alla ricerca del gravitonio. Mentre Coulson, May, Mack, Fitz e Deke difendono la sala di controllo, Yo-Yo recupera Talbot e si dirige verso il laboratorio dove Simmons, Piper e Davis stanno proteggendo il gravitonio. Yo-Yo, Piper e Davis tentano di liberare i corridoi, quando Talbot spara a Simmons ed entra nella camera di infusione di particelle, assorbendo tutto il gravitonio rimasto. Con i suoi nuovi poteri, riesce a salvare gli agenti dello S.H.I.E.L.D., prima di andar via con Coulson in una luogo sconosciuto. Nel frattempo, Daisy porta Robin e Polly in un posto sicuro con l'aiuto di Caine, che le dà anche il siero Centipede, un tempo usato per tenere in vita John Garrett, ma non riesce a trovare un ingrediente speciale, spingendo Daisy a profanare la tomba di sua madre.

Arrivati sulla nave di Qovas, Talbot prende il comando e dopo aver richiesto un incontro con la Confederazione uccide uno dei leader e prende il suo posto nell'alleanza. Il padre di Kasius, Taryan, tenta di manipolare Talbot per far accrescere i suoi poteri rivelandogli la posizione di depositi intatti di gravitonio sulla Terra. Al Faro, intanto, un guerriero Remorath potenziato dall'odium attacca Mack prima di soccombere alla sostanza. Mentre Simmons studia l'odium, Daisy ritorna col cadavere di Jiaying e il siero Centipede, incaricandola di trovare una cura per salvare Coulson. Nel frattempo, il team rifornisce di gravitonio lo Zephyr per il viaggio nello spazio e si dirigono verso la nave di Qovas. Daisy e May si intrufolano nella nave, ma sono costrette ad arrendersi quando Talbot neutralizza Daisy ed uccide Hale dopo che questa aveva tentato di innescare in lui il lavaggio del cervello. Daisy viene imprigionata e si risveglia da Taryan, che vuole portarla sul suo pianeta natale.

Dopo che Talbot parte per la Terra a bordo di un Quinjet, Deke salva Coulson e May e poi si riunisce con Daisy. In un ospedale, Talbot fa visita a Creel e gli offre la pace trasformandolo in gravitonio e assorbendolo. Intuendo il desiderio di Talbot di dimostrarsi un buon padre, Mack e Yo-Yo lo seguono fino alla casa della sua famiglia. Qui Talbot minaccia gli agenti, ma suo figlio George lo convince a non causare altro dolore, e quindi va via per dimostrare il suo eroismo. Nel frattempo, Coulson decolla con Daisy sullo Zephyr, mentre May combatte con Qovas e Deke reindirizza i missili in modo che puntino verso la nave stessa. Sullo Zephyr, Coulson viene attaccato da un Remorath, e inizia a sanguinare mentre le sue condizioni peggiorano. Al Faro, Fitz e Simmons spiegano che il rimanente siero Centipede potrebbe essere combinato o con il DNA di Jiaying o con l'odium, il che permetterebbe rispettivamente al team di salvare Coulson o di fermare Talbot e quindi salvare il mondo.

Il team litiga riguardo l'uso del siero Centipede con Yo-Yo che vorrebbe lasciar morire Coulson per non far avverare il futuro apocalittico, finché May distrugge la fiala di odium. Intanto Talbot estorce da Robin la posizione di un deposito di gravitonio. Daisy sceglie Mack per guidare lo S.H.I.E.L.D. perché lei non si ritiene. Simmons consegna a Coulson il siero Centipede, ma questi si rifiuta di prenderlo e lo nasconde senza farsi notare nei guanti di Daisy, convincendola ad affrontare Talbot da sola. Daisy tenta di appellarsi al patriottismo di Talbot per fargli capire che lui è già un eroe e non ha bisogno di diventarlo, ma Talbot la attacca e cerca di assorbirla. Scoprendo il serio nascosto da Coulson, Daisy se lo inietta e usa le sue abilità aumentate per sparare Talbot nello spazio, cambiando la linea temporale ed evitando che la Terra venga distrutta. Dopo aver detto addio agli altri agenti, Coulson lascia lo S.H.I.E.L.D. per passare i suoi ultimi giorni a Tahiti insieme a May.

Un anno dopo la morte del direttore Coulson, lo S.H.I.E.L.D. si sta ricostruendo sotto la guida di Mack e si trova a esaminare una serie di anomalie energetiche costituite da estranei ostili che emergono da dei portali. Nello spazio profondo, gli agenti Daisy Johnson, Jemma Simmons, Piper e Davis cercano Leo Fitz che è stato visto per l'ultima volta in una camera a condensazione su un'astronave con il Chronicom Enoch; trovata l'astronave abbandonata e la camera vuota Simmons apprende che questa è stata creata su Naro-Atzia, e, nonostante gli altri decidono di tornare sulla Terra, a seguito di un conflitto con un incrociatore della Confederazione, Simmons riesce a impostare le coordinate per quest'ultimo. Nel mentre, sulla Terra, Mack e Melinda reclutano il dott. Marcus Benson per aiutarli a fondare un'accademia dello S.H.I.E.L.D. e fornire supporto scientifico per comprendere i fenomeni inspiegabili che stanno accadendo.

Sarge e il suo gruppo incominciano a fare provviste per la missione e nascondono il loro camion usando tecnologia di occultamento. Rapinano quindi una gioielleria per raccogliere gemme piezoelettriche, attirando però l'attenzione dello S.H.I.E.L.D. May e Yo-Yo guidano una squadra per catturare Sarge e il suo gruppo, ma vengono chiusi fuori dal caveau. Per un presentimento, May trova il camion nascosto dove il gruppo di Sarge sta usando un portale per spostare le gemme fuori dal caveau. May stende Jaco, Snowflake e Pax, ma esita quando vede Sarge, venendo spinta attraverso il portale, mentre i quattro fuggono. Indagando su Tinker, Benson decripta un suo chip di memoria e trova una registrazione di Sarge e la sua squadra che osservano la distruzione di un pianeta. Nello spazio, Fitz è fuori dalla criostasi e si nasconde in una nave cargo con Enoch. Vengono però scoperti dal controllore della nave, Viro, che minaccia di ucciderli a meno che non lavorino come schiavi.

Fitz e Enoch arrivano su Kitson, dove la loro nave viene rubata sotto minaccia armata. Decidono di recarsi al casinò per vincere abbastanza denaro per una nuova nave nonostante nel locale sia in vigore una regola ferrea contro i "robot". Nel frattempo, il gruppo di Daisy arriva su Naro-Atzia, dove vengono abbordati da un cacciatore di taglie che cerca Fitz. Intanto, Enoch vince diverse partite consecutive, ma viene ingannato e perde tutto. Daisy, Simmons e Davis mangiano dei "dolcetti" alieni, per poi scoprire a proprie spese che si trattava di allucinogeni. Il cacciatore di taglie, che si scopre essere un altro Chronicom, stende Davis e disabilita i sistemi di Enoch da remoto, rivelando che Enoch è un "robot". Nonostante sia drogata, Daisy riesce a sconfiggere la banda del cacciatore Chronicom, mentre Simmons si riunisce per un momento con Fitz prima che lo stesso cacciatore di taglie lo teletrasporti con sé, lasciando lei ed Enoch confusi.

Viene rivelato che Deke Shaw ha creato un'azienda usando la tecnologia dello S.H.I.E.L.D. Intanto, Sarge e la sua squadra rintracciano un uomo apparentemente normale e lo uccidono con uno strano coltello. Il corpo viene portato a Benson, il quale scopre un parassita alieno simile a un pipistrello, che si rianima e vola nel sistema di ventilazione della base una volta che il coltello viene rimosso. La squadra di Sarge dà quindi la caccia a Shaw, il loro nuovo obiettivo, con lo stesso Sarge che finge di essere Coulson per avvicinarsi a Shaw. Mack, May e una squadra d'assalto entrano nell'edificio e cercano di catturare Sarge e il suo team vivi, ma nonostante Mack riesca a catturare Pax e Jaco, e May riesca a sconfiggere Snowflake, Sarge ha la meglio su di lei e la rapisce. Nel frattempo, alla base, il parassita vola dentro la bocca di Keller e incomincia a fondersi col suo sistema cardiocircolatorio.

Sotto la custodia di Sarge, May viene costretta a uccidere un uomo infettato dal parassita. Sarge le rivela quindi che questo era parte degli "Shrike", parassiti che infettano mondi e li distruggono per conto del loro creatore, e che lui ha intenzione di fermarli una volta per tutte. Alla fine, May riesce a ribaltare la situazione e porta Sarge alla base. Intanto, nello spazio, la squadra di Daisy viene catturata dai Chronicom guidati da Atarah, l'ex superiore di Enoch. Dopo che il loro pianeta è stato distrutto da una misteriosa piaga, hanno preso le navi della Confederazione per difendersi e hanno rapito Fitz per scoprire il segreto per viaggiare nel tempo. Con Enoch che li tradisce e senza nessun'altra scelta, Simmons si arrende ai Chronicom per riunirsi con Fitz, così che Daisy e il resto della squadra restino in vita e possano tornare sulla Terra. Enoch si riunisce con Fitz e lo mette al corrente di cosa è successo prima di intossicarlo con del gas, tradendo anche lui.

Atarah utilizza un congegno per intrappolare Fitz e Simmons nelle proprie menti costringendoli a lavorare insieme per comprendere la logica dei viaggi nel tempo. Mentre sono imprigionati, Fitz viene a sapere da una riluttante Simmons delle sue avventure coi viaggi nel tempo, incluse la morte del sé stesso del futuro alternativo e di Coulson. I due vengono poi inseguiti da Leopold, l'alter-ego malvagio di Fitz del Framework, e da una Simmons zombie, formatasi dal dolore e dai brutti ricordi soppressi di tutta una vita. Dopo una breve lite, Fitz e Simmons si riappacificano e affrontano le loro paure. Vengono quindi liberati da Enoch, che ha cambiato idea sulla propria lealtà e riesce a stendere Atarah e gli altri Chronicom. I tre quindi si teletrasportano via verso una destinazione ignota. Sulla Terra, intanto, Daisy informa Mack della situazione di Fitz e Simmons, e viene a sapere che la Terra è stata invasa dalle stesse creature responsabili della distruzione del pianeta dei Chronicom.

Fitz, Simmons ed Enoch si teletrasportano di nuovo su Kitson, dove vengono catturati dal padrone del pianeta e costretti a un gioco con le loro vite in palio, rischiando la decapitazione. Ma una misteriosa mercenaria chiamata Izel interviene e compra la loro libertà, in cambio del loro aiuto a trovare un artefatto sulla Terra. Mentre preparano la nave per la partenza, Enoch li saluta in quanto ha ormai completato la sua missione iniziale, e decide di andare ad aiutare il suo popolo. Sulla Terra, lo S.H.I.E.L.D. tenta di interrogare Sarge e la sua squadra invano. Usando uno dei suoi tracker, il team localizza due ospiti Shrike e li cattura, ma entrambi gli ospiti incominciano a tremare quando vengono messi accanto, creando un'altra esplosione di cristalli. Sarge svela che la loro debolezza è l'esposizione al freddo, permettendo così di salvare May e Yo-Yo in tempo, in cambio della libertà sua e della sua squadra.

Sarge rivela che un gran numero di ospiti Shrike convergerà in un punto specifico per creare una torre di cristalli, per preparare l'arrivo della "Bestia". Mack incarica Daisy, May e Deke di accompagnare Sarge e Snowflake nel punto, mentre lui li segue in segreto a bordo dello Zephyr. Imprigionato sulla nave, Pax confessa a Yo-Yo che il piano di Sarge è di usare una bomba per far esplodere la torre ed eliminare la Bestia, che Sarge rivela essere Izel. Mentre si dirigono verso la Terra, Fitz e Simmons scoprono da Izel che lei sta cercando i monoliti, conosciuti come i Di'Allas. Izel incomincia in segreto a usare gli Shrike per infettare l'equipaggio della nave uno dopo l'altro, finché rimangono solo Fitz e Simmons. Intanto, su Kitson, Enoch stabilisce un contatto con uno dei suoi soci e gli propone un'alleanza; nel frattempo, però, i cacciatori Chronicom tentano di fermare Enoch usando la loro macchina dei ricordi per scoprire qualcosa con i ricordi di Fitz e Simmons.

Sarge prende il controllo dello Zephyr e ordina a Mack di inseguire la nave di Izel. Deke non riesce a disinnescare la bomba, ma mentre il tir sta per schiantarsi contro la torre, Daisy usa i suoi poteri per contenerla, riuscendo a evitare che esploda. Quando Fitz e Simmons riescono a mettersi in contatto con lo S.H.I.E.L.D., Sarge minaccia Izel, che, credendo che Fitz e Simmons cospirino contro di lei, ordina all'equipaggio della nave di eliminarli. Intanto, Yo-Yo convince Jaco a ricordare lo scopo della sua battaglia, portandolo dalla loro parte. Mack si libera con l'aiuto di Yo-Yo e mette fuori combattimento Sarge. Mack, Yo-Yo, Davis e Jaco si infiltrano quindi sulla nave di Fitz grazie al portale aperto da Jaco, e salvano Fitz e Simmons, ma Izel sembra scomparsa. Il gruppo fugge dalla nave e si riunisce con Daisy e gli altri sul tir, ma Jaco decide di tornare indietro e far detonare la bomba per uccidere Izel, sacrificandosi.

Il corpo di Sarge viene portato al laboratorio, dove Fitz e Simmons scoprono che è ancora vivo, e che le sue ferite stanno guarendo in fretta. May si consegna e confessa di non ricordare di aver sparato a Sarge. Alla fine, il team capisce che Izel ha il potere di possedere le persone, provocando in loro un blackout durante il periodo in cui sono controllati, così che non ricordino nulla, e che si è infiltrata nel Faro attraverso Davis, posseduto mentre questi era sulla sua nave. Mack mette la base in isolamento, e riunisce tutti sul ponte di comando per un interrogatorio in modo da capire quale corpo Izel stia possedendo. Dopo che Mack rinchiude Daisy e Yo-Yo per evitare che vengano controllate, Izel compare e chiede che le vengano consegnati i monoliti. Gli agenti tentano di fermarla, ma Izel continua a saltare da un corpo all'altro fin quando getta Davis da una sporgenza, uccidendolo prima di prendere Mack. Fitz deduce quindi che i monoliti rappresentavano spazio, tempo e creazione.

Izel deve portare l'energia dei monoliti in un tempio specifico, facendo venire a tal proposito Benson (l'unico a sapere la sua posizione) sullo Zephyr, mentre lei controlla Mack. Nonostante Yo-Yo riesca ad avvisarlo prima che questi riveli la posizione del tempio, Izel utilizza l'energia dei monoliti per tormentare Benson con una manifestazione del suo defunto marito Thomas, e Benson confessa la posizione. Yo-Yo e Mack riescono ad ingannare Izel in modo da liberare Benson dallo Zephyr all'interno del modulo di contenimento, per permettere allo S.H.I.E.L.D. di sapere dove sono diretti. Deke capisce che la possessione di Izel si basa sulle vibrazioni, e lui e FitzSimmons iniziano a lavorare su un dispositivo per ostacolarla. Daisy legge finalmente la lettera che Coulson le aveva lasciato, e spezza il collo a Sarge durante l'interrogatorio, ma questi torna più forte di prima e inizia a distruggere il Faro, provando a fuggire.

Izel si impossessa di Flint per ricostruire i Monoliti, creando un portale dove la sua gente aspetta il segnale per invadere la Terra. Deke, intanto, porta lo staff della sua compagnia tecnologica in un piano del Faro precedentemente vuoto in modo da produrre in massa i dispositivi necessari a tenere Izel fuori dai loro corpi e trasformare i coltelli di Sarge in proiettili ammazza-Shrike, quindi May, Sarge, Piper e Daisy portano un Quinjet al tempio. Daisy fa allontanare gli zombie, mentre May e Sarge vanno ad affrontare Izel. Stanco di non essere rispettato da nessuno, Deke usa il dispositivo per il teletrasporto rubato per andare nel tempio e liberare Mack, Yo-Yo e Flint, ma non ha abbastanza energia per il ritorno; riesce tuttavia a piazzare una videocamera per mostrare a Fitz e Simmons cosa sta facendo Izel e arriva al Quinjet a piedi. Mack e Yo-Yo fanno scortare Flint al sicuro da Piper, ma rimangono intrappolati nello Zephyr insieme a Daisy da un'orda di zombie.

Fitz e Simmons comunicano al team sul campo cos'è successo a May, ma le comunicazioni vengono interrotte e il Faro viene messo in isolamento. In una stanza con la tecnologia del Framework, Fitz e Simmons si preparano a sacrificare sé stessi per distruggerlo così che i Chronicom non possano usarlo, ma Enoch, con le sembianze del suo ex contatto, li salva e propone loro un piano. Con lo Zephyr disabilitato, Mack fa pilotare il Quinjet a Deke per portarlo da loro, ma Yo-Yo viene infettata da uno Shrike. Izel ritorna dal portale, ma May la pugnala da dietro, uccidendola e liberando Yo-Yo, provocando la morte di tutti gli altri Shreik, così che Mack possa uccidere Pachakutiq, chiudendo il portale. Mentre May muore lentamente, arriva Simmons con una squadra di scienzati e uno Zephyr migliorato, mettendo May in una cella criostatica. Tutti riescono a scappare prima che i Chronicom facciano fuoco e distruggano il tempio e i Monoliti.

Coulson e gli agenti dello SHIELD vengono scaraventati indietro nel tempo, e rimangono bloccati nella New York del 1931: lo Zephyr e' impazzito, e non si sa cosa puo' succedere.

Ora che sanno come sbrogliare l'intricato filo che tiene insieme la linea del tempo, gli agenti si chiedono se 'preservare' il futuro sia davvero la cosa giusta da fare...

Il balzo temporale inaspettato blocca Enoch nel 1931 e spedisce il resto della squadra in un'altra epoca ignota: salvare il futuro e' sempre piu' difficile.

L'agente Phil Coulson sta per comprendere i motivi dell'importanza che il giorno 22 luglio 1955 ha per l'intera storia dello SHIELD...

Il team di Coulson si riunisce con altri agenti dello SHIELD e insieme scoprono come contrastare l'ultimo piano del Chromicon. Ma lo Zephyr fa un nuovo salto in avanti...

La copertura e' saltata e lo Zhephyr danneggiato: ora la squadra deve aiutare i genitori di Mack, aggiustare la nave e soprattutto salvare lo SHIELD da un assalto chronicom.

Rimasto bloccato nel 1982, Mack cerca di affrontare in modo nuovo la morte dei suoi genitori. Deke intanto trova nuovi agenti.

Col sistema di guida dello Zephyr guasto, la squadra sfreccia attraverso il tempo verso il disastro totale: l'unica speranza rimane Yo-Yo, anche se temporaneamente senza poteri.

Una tempesta temporale sconvolge lo Zephyr, spingendolo verso la distruzione e costringendo Daisy e Coulson a rivivere i loro falliti tentativi di salvare la squadra.

La squadra torna nel 1983, dove Nathaniel e Kora stanno faticosamente radunando un esercito, e scopre di dover affrontare un nuovo potente nemico per fermare Malik.

Con l'aiuto di Kora all'interno, Sibyl e Nathaniel continuano la loro battaglia per rendere oscuro il futuro dello SHIELD, e sembrano avere la meglio...

Sibyl cerca Fitz dentro la memoria di Jemma. Intanto lo SHIELD tenta il tutto per tutto per fermare Nathaniel e i tentativi dei Chronicom di riscrivere la storia...

Nell'ultimo episodio ha inizio la battaglia finale degli agenti dello SHIELD contro i Chronicom, destinata a decidere le sorti del mondo conosciuto fino ad ora.